Anne Edvardsen.

Av Anne Edvardsen. Seksjonsleder, PhD Spesialbioingeniør, LHL-klinikkene Glittre og Odd-Magne Fjeldstad. Lege, LHL-klinikkene Glittre.
Interessekonflikter: Ingen.

Hypoksemi, enten kronisk eller akutt som ved høydeeksponering, kan gi kognitiv svikt og forverre eksisterende sykdom. I et stadig mer mobilt samfunn vil også lungesyke pasienter ønske å fortsette sine reisevaner; hvilke regler er det som gjelder og hvordan skal vi teste og veilede disse pasientene?

Odd-Magne Fjeldstad.

Bilkjøring og respirasjonssvikt – bakgrunn

Det kan være flere grunner til at en person ikke oppfyller helsekravene for bilkjøring; en av grunnene er respirasjonssvikt med arterielt oksygentrykk (PaO₂) < 8.0 kPa eller karbondioksidtrykk (PaCO₂) > 6.7 kPa. Respirasjonssvikt kan være akutt, kronisk, eller akutt på kronisk. Ved kronisk respirasjonssvikt kan det være aktuelt med langtids oksygenbehandling (LTOT). Akutt respirasjonssvikt med behov for forbigående oksygenbehandling kan forekomme for eksempel ved en kols-eksaserbasjon.

Hva sier førerkortforskriften om helsekravene relatert til respirasjonssvikt?

I vedlegg 1 § 2 nr. 6 jf. §§ 3 og 4 til Førerkortforskriften, fremgår det som krav for alle førerkortklasser at ”Det ikke må være andre sykdomstilstander som gjør eller kan gjøre føreren uskikket til å føre motorvogn”. Blant slike tilstander er kronisk respirasjonssvikt.

Ifølge Helsedirektoratets Retningslinjer for fylkesmennene ved behandling av førerkortsaker (IS-2070) er respirasjonssvikt definert som arteriell PaO₂ < 8,0 kPa eller PaCO₂ > 6.7 kPa. Videre fremgår det at konsentrasjonsevne, kritisk sans, hukommelse og reaksjonsevne kan være nedsatt ved respirasjonssvikt. Dette kan være en sikkerhetsrisiko ved bilkjøring, og forskriftens krav kan da som regel ikke anses som oppfylt. Videre angis det følgende i IS-2070: ”Dersom oksygentilførsel holder oksygentrykket høyere enn 8 kPa og det ikke er klinisk påvirkning av evt. hyperkapni, kan det gis dispensasjon for førerkort klasse A, B, M, S og T på vilkår av at det benyttes oksygentilskudd under kjøring, etter behandlende spesialists anbefaling”. På grunn av at personer med respirasjonssvikt kan få brått innsettende forverrelser av PaO₂, f.eks. under fysiske belastninger, gis det ikke dispensasjon for kl. C1, C, D1, D eller kjøreseddel.

Hva sier Helsepersonelloven §34 om legers opplysningsplikt i forbindelse med førerkort?

Helsepersonelloven § 34 angir at (sitat) ”lege, psykolog eller optiker som finner at en pasient med førerkort for motorvogn eller sertifikat for luftfartøy, ikke oppfyller de helsemessige kravene som stilles, skal oppfordre pasienten til å innlevere førerkortet eller sertifikatet. Dersom pasientens helsetilstand antas ikke å være kortvarig, skal helsepersonell som nevnt gi melding til offentlige myndigheter etter nærmere regler fastsatt av departementet i forskrift”.

Forskrift om leges melding om at innehaveren av flysertifikat eller førerkort ikke fyller de helsemessige krav, angir følgende (sitat): ”Dersom legen antar at innehaver av førerkort har en midlertidlig helsesvekkelse som ikke vil vare ut over 6 måneder, skal han gjøre vedkommende oppmerksom på at han ifølge førerkortforskriften § 11 ikke har lov til å føre motorvogn”. Dette skal også journalføres. Det kan gis midlertidig kjøreforbud dersom respirasjonssvikten skyldes akutt sykdom, og pasienten er da juridisk forpliktet til ikke å kjøre bil.

Dersom tilstanden ventes å vare lengre enn 6 måneder, må legen sende skriftlig melding om dette til Fylkesmannen og gi skriftlig advarsel til innehaveren om at vedkommende ansees å ha en varig helsesvekkelse som gjør det uforsvarlig at vedkommende fortsetter å kjøre bil. Supplerende medisinske opplysninger bør følge meldingen, slik at Fylkesmannen har grunnlag for å vurdere om helsekravene er oppfylt eller ikke, og om saken skal meldes til Politiet. Det er Politiet som evt. tilbakekaller  førerretten. Det er mulig å søke dispensasjon for kjøring hvis pasienten gis O₂-tilskudd og dette brukes under bilkjøring – for nærmere informasjon henvises det til kapitelet om respirasjonssvikt i IS-2070 fra Helsedirektoratet.

Dersom det på bakgrunn av kronisk lungesykdom er usikkert hvorvidt en pasient oppfyller helsekravene, bør pasienten henvises til lungepoliklinikk, for videre vurdering med bl.a. blodgass.

Figur 1: Kabinhøyde og oksygenmetning under en flyreise, data fra en frisk person (1). Fra Kelly et al. Aviation, Space, and Environmental Medicine 2006. 77;1143-1147. Gjengis med tillatelse.

Å reise med fly som lungesyk – bakgrunn

Vi reiser mer og mer med fly, også pasienter med kronisk lungesykdom, inkludert pasienter som behandles med langtids oksygentilskudd (LTOT). Under flyreise er man eksponert for et trykk i kabinen tilsvarende opp mot 8000 fot (2438 m), og partialtrykket av oksygen faller til tilsvarende å puste 15.1% oksygen ved havnivå (normalt tilsvarende 21% oksygen). Arterielt oksygentrykk (PaO₂) faller hos alle passasjerer (jf. figur 1) (1), og hos pasienter med lungesykdom vil en etablert hypoksemi forverres (2-6). I tillegg vil det reduserte trykket i flykabinen påvirke innstengte volumer i kroppen (Boyle’s lov; trykk x volum = konstant); for eksempel kan en lukket bullae ekspandere.

For å vurdere utvikling av hypoksemi, mulige respirasjonsrelaterte symptomer og forhindre flyrelaterte medisinske hendelser, har enkelte pasienter med kronisk lungesykdom behov for medisinsk vurdering og råd i forbindelse med at de planlegger flyreise. De aller fleste lungepasientene kan reise med fly, men noen trenger oksygentilskudd. Det er kun ved noen få lungerelaterte tilstander at flyreiser er kontraindusert: Pasienter med smittsom tuberkulose, vesentlig hemoptyse, pneumothorax og LTOT-pasienter som har behov for 4 L/min eller mer på bakkenivå (finnes ikke egnet utstyr) skal ikke reise med rutefly (2, 4).

Figur 2: Oversikt over hvilke pasienter som har behov for medisinsk vurdering før flyreise (2).

Få hendelser, men hyppig dyspné

Å reise med fly er medisinsk trygt. Det er få medisinske hendelser tatt i betrakting det store antallet reisende. Men, respirasjonsrelaterte hendelser er den nest hyppigst rapporterte tilstandene hos flyselskapene (7), og opp mot hver fjerde kols-pasient har opplevd dyspné under flyreisen (8). Det finnes dessverre begrenset med data om hvorvidt flyreise med akutt forverrelse gir behov for medisinske tjenester i dagene etter reisen (9).

Det er en kortvarig, men akutt hypoksemi pasienten utsettes for ved flyreiser. I tillegg kan man tenke seg at det gir en akutt ventilasjonsøkning med medfølgende dyspné, som også kan forverre komorbiditet som for eksempel kardiovaskulær sykdom. Derfor vil det for enkelte lungepasienter være behov for en “pre-flight” evaluering for å vurdere flyrelatert problematikk og eventuelt behov for supplerende oksygen. Det er anbefalt at PaO₂ under flyreise ikke skal være < 6.6 kPa or SpO₂ < 85% (2).

Medisinsk vurdering før flyreise

Hvilke lungesyke er det som har behov for “pre-flight” vurdering? Hvordan kan vi estimere at PaO₂ i flyet vil være over eller under 6.6 kPa? I figur 2 er det listet ulike lungetilstander hvor det vil være aktuelt med medisinsk vurdering. I tillegg til selve sykdommen og eventuell komorbiditet, må man også vurdere om flyturens lengde, destinasjon og tidligere erfaringer fra flyreiser kan påvirke hvordan reisen skal foretas.

Ingen av de enkelte mulige variablene som er med på å beskrive alvorlighetsgraden av lungesykdommen slik som lungefunksjon (FEV₁), diffusjonskapasitet (DLCO) eller PaO₂ på bakkenivå kan predikere hvilken PaO₂ pasienten vil få under flyreise.

Figur 3: Bilde fra HAST. Privat bilde, trykkes med tillatelse.

Screening med pulsoksymetri

Det enkle verktøyet som anbefales for kols-pasienter i dag, er å ta utgangspunkt i oksygenmetning målt med pulsoksymetri (SpO₂) i hvile og ved gange (6-minutters gangtest, 6MWT) (10). Utgangspunktet er SpO₂ i hvile.

• Er SpO₂ < 92% i hvile anbefales oksygentilskudd under flyreise.
• Er SpO₂ 92-95% utføres i tillegg en 6MWT
  • Er SpO₂ < 84% ved 6MWT anbefales oksygentilskudd under flyreise
  • Er SpO₂ ≥ 84% ved 6MWT henvises pasienten til flytest (se under)
• Er SpO₂ > 95% utføres også en 6MWT
  • Er SpO₂ < 84% ved 6MWT henvises pasienten til flytest
  • Er SpO₂ ≥ 84% ved 6MWT kan pasienten fly uten oksygentilskudd

Majoriteten av pasientene vil være i den siste kategorien og kan reise med fly uten bekymring om alvorlig flyrelatert hypoksemi. Et mindretall bør henvises til spesialist for flytest; Hypoxia Altitude Simulation Test (HAST).

“Flytest” – HAST

Den kliniske gullstandarden for å estimere in-flight PaO₂ er å utføre en HAST. HAST utføres på flere sykehus og spesialistkontor i Norge. Under HAST puster pasienten, via en ansiktsmaske eller munnstykke, inn en hypoksisk (15.1% O₂) luftblanding i 15-20 minutter (figur 3). Pasienten overvåkes med EKG og kontinuerlig måling av SpO₂, og eventuelle symptomer registreres. Før testen og ved slutten av testen tas en arteriell blodgass, eventuelt kan testen også utføres kun med pulsoksymetri (9). Ved et fall i PaO₂ <6.6 kPa (eller SpO₂ < 85%) anbefales oksygentilskudd under hele flyreisen. En HAST-test forutsier imidlertid kun utvikling av hypoksemi og predikerer ikke dyspné (11).

Hvor stor oksygenmengde anbefales?

Alle pasienter som er LTOT-brukere skal bruke oksygentilskudd under hele flyreisen. Det anbefales å øke mengden O₂ med 2 L/min fra den doseringen pasienten bruker i hvile på bakken (evt. doble dosering). For pasienter som kun har behov for oksygentilskudd under flyreise, er anbefalingen å gi 2 L/min. Ved flyreiser under 1 times varighet har denne pasientkategorien ikke behov for oksygentilskudd (da flyet ikke når full marsjhøyde). For pasienter med hyperkapni hvor en økning i oksygenmengde kan være kontraindisert, må O₂-mengde vurderes individuelt ved å i forkant gi den planlagte oksygenmengden og kontrollere PCO₂ med blodgass.

Andre diagnoser

For tilstander som nevromuskulære sykdommer, eller kyfoskoliose hvor lungefunksjonen er indirekte påvirket må den enkelte pasient vurderes individuelt (eventuelt med HAST) før flyreise (2). Det vil ofte være behov for både tilrettelegging av non-invasiv ventilasjon og oksygentilskudd.

Praktisk planlegging av oksygentilskudd

Hvis pasienten må bruke oksygentilskudd under hele flyreisen; hvordan løser man det? Alle flyselskap har med seg en begrenset mengde oksygen beregnet kun for akutte hendelser. Derfor må det tas med ekstra oksygen hvis en passasjer har kontinuerlig behov. Det er to alternativer for pasienten som må ha oksygentilskudd under hele flyreisen; enten å skaffe oksygenet fra flyselskapet eller å ha med seg eget oksygenutstyr. Det er et begrenset antall flyselskap som leier ut oksygen og de fakturerer denne tjenesten (ca. 150-350 Euro per tur). Alle flyselskaper tillater bruk av mobil oksygenkonsentrator (portable oxygen consentrator; POC), og noen få selskap tillater også oksygenflasker under trykk (kompositt eller stålflasker). Pasienter som behandles med LTOT har ofte et av disse utstyrene, mens pasienter som kun har behov for oksygentilskudd under flyreise må leie det av en utstyrsleverandør. Alle de aktuelle oksygenutstyrene har besparerfunksjon, dvs. at de kun gir oksygen ved innpust. Brukstiden varierer fra ca. to til åtte timer, og kan forlenges ved for eksempel å supplere med flere batterier. Pasientens eventuelle kostnader for oksygen dekkes i henhold til §5-24 i Folketrygdloven og søknad sendes HELFO.

Dokumentasjon

Hva er det for dokumentasjon som kreves? Pasienten må først informere og avtale med flyselskapet om oksygenbruk om bord. I tillegg må pasienten ha med en kortfattet bekreftelse fra lege om medisinsk behov for supplerende oksygen under flyreise. Noen flyselskap krever også et medisinsk informasjonsskriv (MEDIF). I tillegg må pasienten ha med teknisk dokumentasjon på utstyret.

Gode råd til pasienten!

Uansett om din lungepasient skal reise med fly, uten eller med oksygentilskudd, så er det et par praktiske råd som vil kunne gi pasienten en bedre reise:

• Påse optimal medisinsk lungebehandling.
• Bestill assistanse på flyplassen.
• Alle inhalasjonsmedisiner og annen nødvendig medisin tas med i håndbagasjen.
• Gå minst mulig i flykabinen. Gange vil forverre hypoksemien. Det anbefales ved lengre reiser å gjøre benøvelser sittende i flysetet.
• Unngå eller drikk minst mulig alkohol.

Til slutt; mulighet til å reise er medvirkende til å bevare en god livskvalitet til tross for alvorlig sykdom! Henvis gjerne aktuelle pasienter til lungespesialist.

Referanser:

1. Kelly PT, Swanney MP, Frampton C, et al. Normobaric hypoxia inhalation test vs. response to airline flight in healthy passengers. Aviat Space Environ Med. 2006;77(11):1143-7.
2. Ahmedzai S, Balfour-Lynn IM, Bewick T, et al. Managing passengers with stable respiratory disease planning air travel: British Thoracic Society recommendations. Thorax. 2011;66:i1-i30.
3. Silverman D, Gendreau M. Medical issues associated with commercial flights. Lancet. 2009;373(9680):2067-77.
4. Josephs LK, Coker RK, Thomas M, Group BTSATW, British Thoracic S. Managing patients with stable respiratory disease planning air travel: a primary care summary of the British Thoracic Society recommendations. Primary care respiratory journal : journal of the General Practice Airways Group. 2013;22(2):234-8.
5. Christensen CC, Ryg M, Refvem OK, et al. Development of severe hypoxaemia in chronic obstructive pulmonary disease patients at 2,438 m (8,000 ft) altitude. Eur Respir J. 2000;15(4):635-9.
6. Akero A, Christensen CC, Edvardsen A, et al. Hypoxaemia in chronic obstructive pulmonary disease patients during a commercial flight. Eur Respir J. 2005;25(4):725-30.
7. Peterson DC, Martin-Gill C, Guyette FX, et al. Outcomes of medical emergencies on commercial airline flights. N Engl J Med. 2013;368(22):2075-83.
8. Edvardsen A, Akero A, Hardie JA, et al. High prevalence of respiratory symptoms during air travel in patients with COPD. Respir Med. 2011;105(1):50-6.
9. Coker RK, Shiner RJ, Partridge MR. Is air travel safe for those with lung disease? Eur Respir J. 2007;30(6):1057-63.
10. Edvardsen A, Akero A, Christensen CC, et al. Air travel and chronic obstructive pulmonary disease: a new algorithm for pre-flight evaluation. Thorax. 2012;67(11):964-9.
11. Edvardsen A, Ryg M, Akero A, et al. COPD and air travel: does hypoxia-altitude simulation testing predict in-flight respiratory symptoms? Eur Respir J. 2013;42(5):1216-23.

Morten Nissen Melsom.

Av Morten Nissen Melsom, Klinikksjef, dr.med, Hjerte- og lungepoliklinikken, LHL-klinikkene.
Ingunn Skjørten, overlege, Glittreklinikken, LHL-klinikkene.
Ulla Pedersen, spesialist i Hjerte- & Lungefysioterapi, MSc. (Helsefagvitenskap), Glittreklinikken, LHL-klinikkene.
Interessekonflikter: Ingen.

KOLS er en sykdom som rammer en stor del av befolkningen, og mange av pasientene er betydelig invalidisert. Sykdommen er kronisk og progredierende, og man har stort sett ikke annen behandling å tilby enn hjelp til å stoppe videre sykdomsutvikling. De viktigste tiltakene er betydelige livsstilsendringer, hvilket man best kan hjelpe til med ved lungerehabilitering.

Nedenstående sitat fra Mark Twain peker på essensen i rehabilitering:

The only way to preserve a good health,
Is to eat what you do not want,
To drink what you do not like,
And to do what you would avoid.

Man kunne tenke seg å legge til en siste linje:

Stop smoking.

Vi ender da opp med essensen i rehabiliteringen av pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). Det viktige i KOLS-rehabilitering er altså enkelt og kan beskrives på fem korte linjer. Utfordringen for fagpersonene er ikke kunnskap om hva som må til, men å oppnå compliance hos pasientene. KOLS-pasienter er gjerne kommet ganske langt i livet når diagnosen blir stillet, det er lett å forstå hva som må til, men en omfattende omlegging av levesett kan være vanskelig – især når det skal vare for resten av livet.

Målet med lungerehabilitering for KOLS-pasienter er:

1. Unngå exacerbasjoner
2. Redusere dyspnoe
3. Økt livskvalitet
4. Bedret lungefunksjon
5. Bedre fysisk kapasitet

Generell rehabilitering forutsetter at pasienten er utredet og optimalt medisinert. I lungerehabiliteringen er grundig diagnostikk og medisinsk behandling inkludert.

Presis og riktig diagnose er første forutsetning for et vellykket resultat. Vi har tidligere i dette tidsskriftet omtalt at KOLS-diagnosen stilles vel lett i helsevesenet, og når diagnosen først er satt, har den lett for å henge ved pasienten uten at senere behandlere er kritiske til dens riktighet (1). I første del av et KOLS-rehabiliteringsopplegg, bør det derfor skje en kritisk gjennomgang av diagnostikken – jfr. vår artikkel fra 2009 (1). Når obstruktiv luftveissykdom er verifisert, må man avklare grad av reversibilitet med tanke på astma som differensialdiagnose, og man må også kartlegge grad av emfysem. I dette arbeidet sier det seg selv at det vil være utstrakt utprøving av kjente antiobstruktive medikamenter – i første omgang antikolinergika, beta-2-agonister og steroider. Man må tilstrebe en optimal medikamentell behandling, og ved kronisk respirasjonssvikt vurdere langtids O₂-tilskudd (LTOT).

Lungerehabilitering kan foregå med pasienten innlagt i institusjon, poliklinisk, og som kurs på hjemstedet. Felles er at opplegget strekker ut over tid (flere uker), og at flere faggrupper har kontakt med pasienten. Hvor alvorlig syk pasienten er, hvilke andre sykdommer vedkommende har, funksjons-/aktivitetsnivå, antall forverrelser/innleggelser, boforhold mv, vil være faktorer som må danne grunnlag for en individuell vurdering av på hvilket nivå rehabilitering bør legges.

Det ligger i KOLS-sykdommens natur (og definisjon) at sykdommen ikke kan kureres – og at det viktigste behandlingsmålet er å stoppe progresjon. Dette budskapet er det viktig å få formidlet til pasientene.

Røkeslutt er det mest effektive tiltak for å oppnå stopp i sykdomsprogresjonen (jfr foregående artikkel av Humerfelt), og fysisk trening og røkeslutt er av de viktigste elementene i KOLS-rehabilitering.

Man pleier vanligvis ikke å forespeile at røkeslutt vil medføre bedring i lungefunksjon (FEV₁), men hos enkelte pasienter synes det opplagt at dette ene tiltaket alene har betydelig effekt. Dersom pasienten har respirasjonssvikt, er det vår erfaring at røkeslutt kan ha meget god effekt på P_aO₂. Dette skyldes sannsynligvis at inflammasjonen, som er ujevnt fordelt i bronkiolene, avtar, og det dermed oppnås mindre V/Q-mismatching.

Vår erfaring er at røkeslutt er enklest å oppnå hos pasienter som har slik grad av respirasjonssvikt at de ikke oppfyller veimyndighetenes helsekrav for bilkjøring (for disse helsekravene, se Edvardsens artikkel på side 30). Ved røkeslutt kan respirasjonssvikten bedres slik at de likevel kan kjøre bil – alternativt kan røkfrie pasienter få O₂-tilskudd under bilkjøring. For disse pasientene er det altså valget mellom røyken eller bilen, og mange velger bilen.

Nesten like viktig som røkeslutt, er det at pasientene lærer seg å være fysisk aktive – at de trener regelmessig og jevnlig på så høyt belastningsnivå som de kan klare. Pasienter som begrenses av dårlig oksygenering, har ofte nytte av intervalltrening, slik at oksygenmetningen tar seg opp igjen mellom de kortvarige øktene. Både kondisjons- og styrketrening er viktig, og det er nok mange eksperter som har meninger om hvilken type trening som er den beste. Imidlertid skal man huske på at man også på dette området skal oppnå god compliance slik at pasientene etter eget initiativ fortsetter på egenhånd i hverdagen. Da er det kanskje aller viktigst å finne treningsformer som den enkelte pasient liker – d.v.s. at hvis pasienten liker å gå på ski, så oppmuntre til å gå på ski. Trening sammen med andre KOLS-pasienter kan også være med på å opprettholde motivasjon, og det finnes lokale treningsgrupper en rekke steder.

KOLS-pasienter plages ofte i stor grad av exacerbasjoner – periodevise forverrelser av sykdommen; med eller uten infeksjoner. Disse exacerbasjonene er meget invalidiserende da pasientene blir satt mye tilbake over tid – det kan ta opp mot 2-3 måneder å restituere seg helt etter en exacerbasjon. Det er derfor viktig at man gjør hva man kan for at frekvensen av exacerbasjoner reduseres til et minimum, og at man starter behandling tidlig ved tegn til exacerbasjon. Behandlingen består av systemiske steroider og eventuelt antibiotika. Alle KOLS-pasienter bør tilbys årlig influensavaksine og regelmessig pneumokokkvaksine.

Pasienter med kroniske lungesykdommer (hvor KOLS er den viktigste) som er kommet så langt at de hemmes av kronisk dyspnoe, virvles fort inn i en vond sirkel preget av dyspnoe som leder til depresjon, angst, isolasjon, passivitet osv, som alt igjen er med på å forverre opplevelsen av dyspnoe (se figur 1).

Figur 1: Lungesykdom kan føre til at man havner i en vond sirkel med dårlig livskvalitet. Se tekst for utdyping.

Figur 1 illustrerer ulike aspekter som påvirker KOLS-pasienten, og man skjønner viktigheten av at KOLS-pasienter kan trenge hjelp av flere faggrupper for komme ut av denne problematikken – og pasientene kan ha varierende behov for hjelp fra lege, sykepleier, fysioterapeut, psykolog, ergoterapeut, ernæringsfysiolog, sosionom m.fl.

Det blir stadig stilt spørsmål om hvor syke pasientene må være før de skal henvises til rehabilitering. Internasjonale anbefalinger er at pasienter skal tilbys rehabilitering så raskt som mulig etter at diagnosen er stillet. Det passer med tanken om at man må stoppe sykdomsprogresjon så raskt som mulig. Når pasienter har vært til rehabilitering, har dette god effekt en viss tid etterpå (1 – 2 år). Repetert rehabilitering kan da være fornuftig om pasienten er motivert. Pasienter henvises vanligvis til lungerehabilitering når de er i stabil fase av sykdommen, men det kan også være nyttig å henvise pasienter til “tidlig rehabilitering” – d.v.s . rehabilitering rett i etterkant av alvorlig exacerbasjon.

Det er vist at lungerehabilitering fører til mindre dyspnoe, bedret fysisk kapasitet, bedret livskvalitet og redusert forbruk av helsetjenester og sykemelding. Således er rehabilitering av KOLS-pasienter ikke bare nyttig for den enkelte pasient, men også samfunnsøkonomisk.

Dersom man ønsker mer detaljert informasjon om KOLS og lungerehabiltering, vises det til artikkel 2 – 4 i referanselisten.

Litteratur:

1. Melsom et al. 2009. Kjent KOLS? Eller? Indremedisineren 3; 22-26.
2. Spruit et al. 2013. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Key Concepts and Advances in Pulmonary Rehabilitetion. Am J Respir Crit Care Med 188/8; e13-e64.
3. Helsedirektoratet. 2012. KOLS. Nasjonal faglig retningslinje og veileder for forebygging, diagnostisering og oppfølging. Nasjonale faglige retningslinjer IS-2029.
4. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). 2014. Available from: http://www.goldcopd.org/.

Arne Broch Brantsæter.

Av Arne Broch Brantsæter, overlege, Ph.d, M.P.H, Nasjonal behandlingstjeneste for CBRNe-medisin og Infeksjonsmedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus

Starten på utbruddet

I desember 2013 døde en to år gammel gutt etter kortvarig sykdom med feber, blodig diaré og oppkast. Gutten bodde i Meliandou i det sørvestlige hjørnet av Guinea. I ukene etter døde også flere av hans familiemedlemmer og helsepersonell som hadde behandlet de syke. Sykdommens årsak var ukjent, og før det var gått tre måneder, hadde utbruddet spredt seg til flere steder i landet, også til hovedstaden Conakry. Et team fra Guineas helsedepartement og Leger Uten Grenser (MSF) ble sendt ut for å foreta nærmere undersøkelser. 22. mars 2014 var det klart at årsaken var ebolavirus (1).

Ebolavirus

Ebolavirus er et filovirus som ble først oppdaget i Kongo (tidligere Zaire) og Sør-Sudan (tidligere Sudan) i 1976. Senere har det blitt klart at ebolavirussykdom (ebola) hos mennesker forårsakes av fire forskjellige filovirusarter. Viruset som ble påvist i Guinea, ble tidligere betegnet Zaire-virus, men heter nå ebolavirus ifølge gjeldende taksonomi. Dette er arten med generelt høyest dødelighet av de fire, opp mot 90% har vært rapportert i større utbrudd.

Det regnes som svært sannsynlig at flaggermus er det naturlige smittereservoaret for ebolavirus, og at utbrudd blant mennesker starter med at en person kommer i kontakt med virusholdig biologisk materiale fra flaggermus eller andre dyr som også kan bli smittet, f.eks. sjimpanser og andre non-humane primater. Toåringen i Meliandou kan ha lekt ved et tre som huser store mengder flaggermus (2). Kanskje var det her han ble smittet og startet utbruddet i Vest-Afrika.

Et utbrudd uten historisk sidestykke

Siden 1976 har det vært et 20-talls kjente utbrudd av ebola i sentral-afrikanske land. De største av disse har rammet noen hundre mennesker. De senere år har MSF vært involvert i bekjempelsen av de fleste av disse. Situasjonen i mars 2014 skilte seg imidlertid fra tidligere utbrudd. Ikke bare var flere steder i Guinea affisert samtidig, men dette var også første gang at en større by var rammet. MSF så at dette ga grunn til bekymring, og varslet at dette utbruddet var uten historisk sidestykke. For dette høstet organisasjonen kritikk. Verdens helseorganisasjon (WHO) og andre internasjonale aktører regnet med at også dette utbruddet ville gli over i løpet av noen måneder. I dag vet vi at det var en alvorlig feilvurdering.

Smitte og behandling

Ebola smitter ved direkte kontakt med kroppsvæsker, men dråpesmitte er sannsynligvis også mulig innen en avstand på ca. 1 meter om en pasient f.eks. hoster eller kaster opp. Inkubasjonstiden varierer fra 2-21 dager, og i denne perioden er personen ikke smittsom. Høyest risiko for smitte har personer som har pleiet eller behandlet de syke og personer som har deltatt i vanlige begravelsesritualer i denne delen av Afrika, som medfører direkte berøring av lik.

Behandlingsenheten for ebola er det mest synlige elementet i den pakken av tiltak som må til for effektiv utbruddsbekjempelse. Slike enheter muliggjør isolering av syke og redusert smittefare for familiemedlemmer, andre nærkontakter og helsepersonell. Vanlige symptomer ved ebola er bl.a. feber, oppkast og diaré. Dette kan føre til alvorlig dehydrering og elektrolyttforstyrrelser, redusert organperfusjon og multiorgansvikt om det ikke sørges for effektiv rehydrering. Observasjoner tyder på at slik støttebehandling, evt. kombinert med behandling av andre komplikasjoner, gir økt overlevelse (3). Det finnes fortsatt ingen dokumentert antiviral behandling.

Påkledning av personlig beskyttelsesutstyr i Conakry, Guinea.

Fra Oslo universitetssykehus til Guinea

I Norge har Oslo universitetssykehus nasjonal funksjon som kompetanse- og behandlingssenter for ebola og andre svært alvorlige og smittsomme sykdommer. For å skaffe egen erfaring med sykdommen og å bidra til MSFs arbeid, reiste jeg i april 2014 til Conakry. 1. påskedag ble min første arbeidsdag på behandlingsenheten ved Donka sykehus. Denne bestod av et feltsykehus med hvite MSF-telt som var satt opp på en stor åpen plass under skyggefulle trær i tilslutning til sykehusets eksisterende kolaraenhet. Et perifert plassert telt ble brukt til mottak og triagering av pasienter. Pasienter som tilfredsstilte kriteriene for mistenkt sykdom, ble innlagt på feltsykehuset for testing og isolering. Koleraenheten ble brukt til å isolere pasienter med bekreftet ebola etter positiv polymerasekjedereaksjon (PCR) i en blodprøve.

Etter en kort instruksjon i prosedyre for av- og påkledning av personlig smittevernutstyr, startet arbeidet. Stemningen var god. Antallet tilfeller var klart fallende, og dette var en trend som skulle vedvare de ukene jeg var der. Situasjonen muliggjorde, etter de foreliggende omstendighetene, tett oppfølging av pasientene, god omsorg og symptomatisk behandling. Vi la stor vekt på å sikre adekvat hydrering av pasientene med intravenøse væsker om ikke adekvat peroralt væskeinntak var mulig. Behandlingen måtte imidlertid gis uten laboratoriestøtte, med unntak av ebola PCR og malaria hurtigtest. Rustne kunnskaper om klinisk undersøkelse av pasienter, som lett erstattes av radiologi og blodprøver i Norge, måtte tas i bruk. Da jeg reiste hjem i midten av mai, var dødeligheten blant de innlagte rundt 40%. Dette var langt lavere enn gjennomsnittet ved andre behandlingsenheter i Vest-Afrika på rundt 70% (4).

Overlevende og stigma

Etter klinisk bedring og negativ ebola PCR i en blodprøve, ble de overlevende skrevet ut med beskjed om at de ikke lengre var smitteførende. Lidelsene var imidlertid ikke over. Full restitusjon etter ebola kan ta mange måneder. Komplikasjoner etter gjennomgått sykdom forekommer også, blant annet i form av uveitt (5). Mange sørget over tap av familiemedlemmer som også var smittet, mens andre av deres kjære kanskje fortsatt kjempet mot sykdommen. På toppen av sorg og bekymring, kom naboers og arbeidskollegaers skepsis til å ta imot rekonvalesentene. I et forsøk på å motvirke ubegrunnet frykt fra omgivelsene, la vi stor vekt på å klemme og ta på de utskrevne når de kom ut fra behandlingsenheten, nydusjet og med rene klær. De overlevende fikk også med seg sertifikat på at de ikke lengre var smittsomme. Men stigma var og er et stort problem.

Utbruddet ute av kontroll

I midten av mai så det ut til at utbruddet i Guinea var i ferd med å avta. Det kunne det kanskje også ha gjort med større innsats for å identifisere og isolere de syke, grundigre kontaktsporing og bedre smittevern. Men slik gikk det ikke. I løpet av månedene som fulgte spredte sykdommen seg til stadig nye områder av Guinea, og med full kraft over grensene til Sierra Leona og Liberia. Nigeria og Mali fikk også noen tilfeller, men der ble sykdommen stanset tidlig. 8. august 2014 erklærte WHO at ebola i Vest-Afrika var en internasjonal folkehelsekrise. Det betydde at verdenssamfunnet måtte engasjere seg i en helt annen grad for å få utbruddet under kontroll. Hvis ikke kunne millioner bli syke.

Norske myndigheters respons på situasjonen i Vest-Afrika

Når WHO sier hopp, hopper Norge. Frem til høsten hadde størst oppmerksomhet vært rettet mot vår hjemlige beredskap. Regjeringen hadde riktignok bidratt med økonomiske midler til arbeidet mot ebola i Vest-Afrika, både gjennom bidrag til MSF og WHO. Men nå ble det klart at det måtte sterkere lut til. Landene i Vest-Afrika trengte flere hender i felten. MSF kunne ikke makte jobben alene. Norske myndigheter opprettet team som skulle drifte en camp for norske helsearbeidere og en behandlingsenhet for ebola i Moyamba, Sierra Leone. Der gjør norske helsearbeidere fortsatt en verdifull innsats.

Del av ebolateamet i Conakry (forfatteren lengst til høyre).

Mot slutten av utbruddet?

Når dette skrives (7. februar 2015) har WHO registrert totalt 22 460 tilfeller og 8 966 døde i de hardest rammede landene. Men den siste tiden har det kommet gode nyheter fra Vest-Afrika. De ukentlige rapportene over antall nye tilfeller viser en klart fallende trend, og behandlingskapasiteten er god. Nå må støtet settes inn slik at antallet nye tilfeller kommer ned til 0. Først når det har gått 42 dager etter det siste tilfellet, kan utbruddet erklæres som over.

Norsk beredskap

Det norske samfunnet og helsevesenet er generelt godt rustet til å håndtere smittsomme sykdommer. Det er nærmest utelukket at ebola vil kunne føre til større utbrudd i Norge. Samtidig har aktuelle erfaringer fra Vesten vist at årvåkenhet for smitte hos reisende ikke alltid har vært god nok, og at helsearbeidere kan smittes også her. Det er derfor helt rimelig at myndigheter og helsetjeneste har gjennomgått og forbedret beredskapsplaner for å sikre god håndtering av ebola i vårt land. I Norge har det vært nedlagt betydelig innsats på mange vis for å øke årvåkenhet for sykdommen. Alle helsearbeidere som kan tenkes å komme i kontakt med smittede, bør nå vite at man skal tenke på muligheten av ebola hos syke som har vært i utbruddsområdet de siste 21 dager. Ved sterk mistanke eller bekreftet sykdom skal pasienten innlegges på Oslo universitetssykehus. Det er utarbeidet planer lokalt og nasjonalt (se ebolaveilederen på www.fhi.no) bl.a. for hvordan helsepersonell skal beskytte seg, for ebolatesting og transport av pasienter. Planene viste seg å fungere godt da en smittet norsk helsearbeider ble evakuert fra Sierra Leone i høst og ble vellykket behandlet her hjemme.

Ressursbruk og trussel i Norge?

Det er stor enighet blant myndigheter og fagfolk om at ebola representerer en minimal fare for den norske befolkningen, og på denne bakgrunn er det betimelig å spørre om den betydelige ressursbruken her hjemme har vært tilpasset trusselen. Helsearbeidere har blitt kurset i stor skala. Det har blitt innkjøpt mye personlig beskyttelsesutstyr, transportkuvøser og utstyr til pasientnær laboratoriediagnostikk. Beredskapsplaner har blitt utarbeidet og øvelser er avholdt. Flere titalls, kanskje hundretalls, årsverk må ha gått med for politikere, byråkrater og helsepersonell. Har vi reagert rasjonelt på utfordringen ut fra kunnskap? Eller har ubegrunnet frykt og behov for å demonstrere handlekraft styrt prosessen? Det er å håpe at dette vil bli evaluert når utbruddet i Vest-Afrika er lagt bak oss.

Mulige interessekonflikter: Forfatteren er ansatt ved Oslo universitetssykehus og har vært engasjert av Leger Uten Grenser.

Referanser

1. Baize S, Pannetier D, Oestereich L, Rieger T, Koivogui L, Magassouba N, et al. Emergence of Zaire Ebola virus disease in Guinea. N Engl J Med 2014;371:1418-25.
2. Mari Saez A, Weiss S, Nowak K, Lapeyre V, Zimmermann F, Dux A, et al. Investigating the zoonotic origin of the West African Ebola epidemic. EMBO Mol Med 2014;7:17-23.
3. Bah EI, Lamah MC, Fletcher T, Jacob ST, Brett-Major DM, Sall AA, et al. Clinical presentation of patients with Ebola virus disease in Conakry, Guinea. N Engl J Med 2015;372:40-7.
4. World Health Organization (WHO) Ebola Response Team. Ebola virus disease in West Africa-the first 9 months of the epidemic and forward projections. N Engl J Med 2014;371:1481-95.
5. Kibadi K, Mupapa K, Kuvula K, Massamba M, Ndaberey D, Muyembe-Tamfum JJ, et al. Late ophthalmologic manifestations in survivors of the 1995 Ebola virus epidemic in Kikwit, Democratic Republic of the Congo. J Infect Dis 1999;179:S13-4.

Eystein S. Husebye.

Av Eystein S. Husebye, Overlege professor dr med, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen og Endokrinologisk seksjon, Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus.

Immunsystemet skal beskytte oss mot invasjon av fremmede organismer, men samtidig tolerere seg selv. Sentralt er den unike plastisiteten i dannelsen av B- og T- celle reseptorer med millioner av ulike spesifisiteter (1). I utviklingen av immunsystemet foregår det en intrikat seleksjonsprosess der immunceller som reagerer på eget vev selekteres bort, mens de med reaktivitet for fremmede vev, organismer og substanser beholdes. Dette skille er ikke absolutt og kontrollmekanismer er etablert for å hindre aktivering av de autoreaktive cellene som finnes. De siste 20 årene har brakt mye ny kunnskap om rollen til sentral immunologisk toleranse ved autoimmune sykdommer. Helt sentralt i denne forskningen har studier av den sjeldne, monogent, arvelige sykdommen autoimmunt polyendokrint syndrom type 1 (APS-1) vært.

Kliniske manifestasjoner

APS-1, også kalt autoimmun polyendokrinopati – kandidiasis – ektodermal dystrofi (APCED) er karakterisert av organ-spesifikk autoimmunitet mot en rekke organer (Fig. 1). Hovedmanifestasjonene er hypoparathyreoidisme, primær binyrebarksvikt (Addisons sykdom) og kronisk mukokutan kandidiasis; 2 av disse 3 hovedkomponentene kreves tradisjonelt for diagnose (2). Andre endokrine organer som ofte også rammes, er ovarier med menopause i tenår eller tidlig voksen alder, og de insulinproduserende betacellene med type 1 diabetes som resultat. Autoimmun thyreoideasykdom, som er svært vanlig i befolkningen ellers, ses sjelden. Men organaffeksjon er ikke bare begrenset til endokrine kjertler: Gastrointestinale manifestasjoner som autoimmun enteropati med malabsorpsjon, autoimmun gastritt med vitamin B12- og jernmangel, og autoimmune hepatitt er også vanlig (3). Likeledes har mange pasienter sykdommer fra ektodermale vev, slik som alopesi, vitiligo og emaljehypoplasi. Sistnevnte ses hos flertallet av pasientene. Keratitter er en fryktet komponent i sykdommen som kan føre til blindhet. Også de ektodermale komponentene, antar man er autoimmunt betinget, selv om autoantigener så langt bare er funnet i samband med alopesi og vitiligo.

Lenge framstod det som et paradoks at pasientene hadde kroniske kandidainfeksjoner på hud og slimhinner, altså et tegn på immunsvikt. Nyere undersøkelser har vist at pasientene har autoantistoffer mot komponenter i immunforsvaret mot kandida, spesielt mot interleukin (IL) 17F og IL-22 (4). En autoimmunt betinget «kortslutning» i forsvarskjeden mot kandidainfeksjoner kan derfor forklare hvorfor pasientene er utsatt for dette.

I 1997 ble sykdomsgenet funnet og publisert samtidig av 2 konkurrerende forskningsgrupper (5, 6), og kalt autoimmun regulator (AIRE), et navn som har vist seg å være dekkende for genproduktets funksjon. AIRE uttrykkes kun i noen få spesialiserte celler i kroppen, først og fremst i medullære epiteliale celler i tymus der AIRE regulerer gentranskripsjon. AIRE er ikke en tradisjonell transkripsjonsfaktor som regulerer uttrykket til et begrenset antall gener, men har en overordnet regulatorisk rolle, der AIRE skrur på tusenvis av gener, spesielt de som koder for vevsspesifikke proteiner. På den måten eksponeres umodne T-celler for tusenvis av egne proteiner som ellers bare finnes i diskrete organer. Autoreaktive T-celler som reagerer på eget vev («selv») kan da elimineres eller omdannes til regulatoriske T celler. Ved APS-1 er denne sorteringsmekanismen defekt. Autoimmune T-celler unnslipper til sirkulasjonen og kan siden gi opphav til autoimmun sykdom (7, 8). Hvorfor binyrebarken og paratyreoideakjertlene er spesielt utsatt for dette angrepet er imidlertid ikke kjent.

Figur 1. Homunculus med kliniske manifestasjoner hos pasienter med APS-1.Figuren er gjengitt med tillatelse fra Husebye et al. Journal of Internal Medicine, 265, 514-529, 2009.

Forekomst og forløp

Det klassiske forløpet er debut av kronisk kandidiasis i tidlig barnealder (0-4 år), etterfulgt av hypoparatyreoidisme (4-8 år) og binyrebarksvikt (8-12 år), men mange kan debutere med andre manifestasjoner, og det kan gå mange år mellom komponentenes debut (3, 9). Derfor diagnostiseres mange sent, og noen aldri. Vi har eksempler på at mange ikke har fått diagnosen før i voksen alder, og i mange familier er det rapporter om barn som har dødd i barnealder der årsaken kan ha vært akutt binyrebarksvikt eller hypokalsemiske kriser (9). I snitt utvikler pasientene 4 ulike komponenter, men det er stor fenotypisk variasjon, også innenfor samme familie. I Norge finnes APS-1 med en frekvens på 1:80 000, mens den er betydelig vanligere i enkelte befolkningsgrupper som blant finner (1:25 000), sardinere (1:14000) og persiske jøder (1:9000). I hver av de sistnevnte befolkningene er det en bestemt mutasjon i AIRE som dominerer. I dag kjenner vi til identiteten til om lag 50 pasienter i Norge, av dem er 35 i live. Vanlige dødsårsaker er akutt binyrebarksvikt og malignitet. Karsinomer i munnhule og spiserør er overrepresentert ved APS-1, og er assosiert til kronisk ubehandlet kandidiasis, spesielt i kombinasjon med røyking.

Diagnostikk, bruk av autoantistoffer og genanalyser

I 2006 oppdaget Tony Meager og medarbeidere at APS-1 pasienter hadde svært høye nivåer av antistoffer mot type 1 interferoner, noe som tidligere bare var beskrevet hos pasienter med tymom og sent debuterende myastenia gravis (10). Måling av autoantistoffer mot interferon omega har vist seg å være en svært sensitiv og spesifikk test på APS-1 som nå benyttes som en diagnostisk prøve. Alle de kjente norske pasientene har slike autoantistoffer; positivitet er rapportert allerede før 1 års alder (11) og autoantistoffnivåene holder seg konstant i flere 10-år. I tillegg har APS-1 pasientene autoantistoffer mot en rekke andre vevsspesifikke proteiner som er korrelert til organmanifestasjoner i organene de er uttrykt, for eksempel «side-chain cleavage enzyme», aromatisk L-aminosyre dekarboksylase (AADC), glutaminsyre dekarboksylase (GAD), tryptophan hydroksylase type I/II (TPH I/II) og «NACHT leucine rich repeat 5» (NALP5) (Tabell 2). I Norge tilbys analyse av disse autoantistoffene ved Hormonlaboratoriet på Haukeland Universitetssykehus.

Hvilken relevans har autoimmun regulator for vanlige autoimmune sykdommer?

Etter at AIRE ble klonet, ble det straks satt i gang undersøkelser om det var genforandringer i AIRE også ved vanligere autoimmune sykdommer som type 1 diabetes og primær binyrebarksvikt. Man fant ikke noen klar sammenheng, men man testet da bare på de vanligste mutasjonene og gjorde ellers «single nucleotide polymorphism» (SNP)-analyser. Senere har det vist seg at kombinasjonen thyreoiditt og systemisk sklerose er assosiert med genvarianten V301M (12); vi publiserte tidligere at en pasient med binyrebarksvikt hadde denne varianten (13). Området der denne variasjonen er lokalisert, er essensiell for funksjonen til AIRE og regulerer bindingen til blant annet histoner. V301M-varianten har en frekvens på 1 promille i flere populasjoner. Nylig publiserte data exomdata fra om lag 60 000 individer fra Broad Institute i Cambridge (Exome aggregation consortium, http://exac.broadinstitute.org/) viser at det finnes en rekke variasjoner i AIRE med frekvenser omkring 1 promille. Til sammen kan kanskje slike variasjoner disponere for vanlige former for autoimmunitet med familiær opphopning, men det gjenstår å vise.

Oppsummering

Studier av monogene sykdommer har vist seg å være et ekstremt nyttig verktøy for å forstå fysiologi og sykdomsmekanismer. Kartlegging av AIRE sin funksjon har lært oss mye om mekanismen for sentral immunologisk toleranseutvikling og hvordan feil i denne kan lede til autoimmun sykdom. APS-1 er sjelden, men underdiagnostisert. Måling av autoantistoffer mot interferon omega er en god screeningprøve. Diagnosen stilles enten ved typisk klinikk (2 av 3 hovedmanifestasjoner) eller påvisning av sykdomsfremkallende AIRE-mutasjoner.

Referanser

1. Cheng MH, Anderson MS. Monogenic autoimmunity. Annu Rev Immunol 2012;30:393-427.
2. Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kampe O. Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Intern Med 2009;265:514-29.
3. Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2843-50.
4. Kisand K, Boe Wolff AS, Podkrajsek KT, et al. Chronic mucocutaneous candidiasis in APECED or thymoma patients correlates with autoimmunity to Th17-associated cytokines. J Exp Med 2010;207:299-308.
5. An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. The Finnish-German APECED Consortium. Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy. Nat Genet 1997;17:399-403.
6. Nagamine K, Peterson P, Scott HS, et al. Positional cloning of the APECED gene. Nat Genet 1997;17:393-8.
7. Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, et al. Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein. Science 2002;298:1395-401.
8. Mathis D, Benoist C. Aire. Annu Rev Immunol 2009;27:287-312.
9. Wolff AS, Erichsen MM, Meager A, et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 in Norway: phenotypic variation, autoantibodies, and novel mutations in the autoimmune regulator gene. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:595-603.
10. Meager A, Visvalingam K, Peterson P, et al. Anti-interferon autoantibodies in autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1. PLoS Med 2006;3:e289.
11. Wolff AS, Sarkadi AK, Marodi L, et al. Anti-cytokine autoantibodies preceding onset of autoimmune polyendocrine syndrome type I features in early childhood. Journal of clinical immunology 2013;33:1341-8.
12. Ferrera F, Rizzi M, Sprecacenere B, et al. AIRE gene polymorphisms in systemic sclerosis associated with autoimmune thyroiditis. Clin Immunol 2007;122:13-7.
13. Soderbergh A, Rorsman F, Halonen M, et al. Autoantibodies against aromatic L-amino acid decarboxylase identifies a subgroup of patients with Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:460-3.

Sigbjørn Berentsen

Av Sigbjørn Berentsen, overlege dr. med., Medisinsk klinikk, Haugesund sjukehus

Polycytemi er en fellesbetegnelse for kroniske tilstander med hematokrit (hct) over referanseområdet. Noen definerer polycytemi som høyt antall av flere celletyper samtidig og erytrocytose som isolert forhøyet erytrocyttall, men denne distinksjonen har ikke helt slått gjennom i litteratur eller klinisk dagligtale. Vi skiller mellom absolutte og relative polycytemier (Faktaboks 1 og 2). Blant de absolutte polycytemiene er det viktig å identifisere pasienter med polycythaemia vera, da adekvat behandling av disse har stor prognostisk betydning.

Kasuistikk – Venesectio

George Washington (1732-99), USAs første president (Figur 1), ble den nest siste dagen i sitt liv akutt syk med halsvondt, høy feber, talevansker og inspiratorisk dyspné [1]. Man har i ettertid stilt diagnosen akutt epiglottitt. På tross av uenighet innen legeteamet ble det startet behandling med årelating etter at pasienten insisterte på dette. Det ble tappet 1 pint (570 ml) om gangen. Pga. manglende effekt ble dosen eskalert til 0,45 gallons (1,7 liter), og pasienten døde.

Figur 1. George Washington hadde polycytemi.

Kasuistikken er gammel, men lærerik. For det første har venesectio uten kunnskapsgrunnlag vært ekstremt utbredt i medisinens historie. Har vi lært? For det andre tyder eksempelet på at venesectio kan være uheldig og av og til livsfarlig for hypoksiske pasienter. Sammenlikn med omtalen av sekundære polycytemier nedenfor.

I dag praktiseres evidensbasert venesectio først og fremst i behandlingstrengende tilfeller av primær hemokromatose, ved polycythaemia vera (PV) og ved porfyria cutanea tarda. Erfaring tilsier at det ved mange sykehus likevel blir utført venesectio på mer uklare indikasjoner, og denne artikkelen vil forhåpentlig gi hjelp til mer presis indikasjonsstilling.

Figur 2. Eero Mäntyranta (1937-2013), finsk langrennsløper. Fire ganger olympisk mester (1960-72), tallrike andre mesterskapsmedaljer. Familiær essensiell erytrocytose med mutasjon i EPO-reseptorgenet og habituell hemoglobin > 20 g/100 ml.

Polycythaemia vera

PV er utenfor emnet for artikkelen, men skal likevel kort omtales fordi det er viktig å tenke på sykdommen ved utredning og behandling. PV er en absolutt, primær polycytemi og en klonal myeloproliferativ sykdom [2]. Ved diagnostikk bruker vi WHO’s definisjon, der de to hovedkriteriene er hemoglobinnivå (hb) > 18,5 g/dl hos menn eller > 16,5 g/dl hos kvinner og påvisning av JAK2 exon 14-mutasjonen V617F eller tilsvarende mutasjon. Bikriterier er bl.a. erytropoietin(EPO)-nivå i serum under referanseområdet og trilineær hyperplasi i beinmargsbiopsi. I praksis er det også nyttig å huske at de aller fleste pasienter med PV har leukocytose, granulocytose, trombocytose, klinisk påvisbar splenomegali eller en kombinasjon av noen av disse.

PV skal alltid behandles, og adekvat behandling har avgjørende prognostiske konsekvenser. Førstevalg er venesectio, og hct skal til enhver tid holdes under 45% [2]. Som tillegg gis acetylsalisylsyre 75 mg daglig, da det er dokumentert at dette reduserer tromboserisiko og mortalitet. Annenlinjebehandling er medikamentell cytoreduksjon, oftest ved hjelp av hydroksyurea. Dette er indisert ved aktuell eller tidligere trombose, hos pasienter over 60 år og ved blodplatetall > 1500 x 10⁹/l. Medikamentell cytoreduksjon bør også vurderes ved dårlig toleranse for venesectio, symptomgivende eller progressiv splenomegali og ved systemiske symptomer [2].

Relativ polycytemi

Begrepet er definert i Faktaboks 1. Vi ser her bort fra akutte tilstander (dehydrering) med forhøyet hb og hct. Ved relativ polycytemi er hct og hb vanligvis lett til moderat forhøyet [3,4]. Skillet er uskarpt overfor gruppen av friske personer med hb høyere enn referanseområdet. I gruppen med relativ polycytemi er det rapportert økt forekomst av mannlig kjønn, røyking, hypertensjon, tiazidbruk og, i mindre grad, fedme og høyt alkoholforbruk [4]. Statistisk overdødelighet er dokumentert, men det er ikke klart om dette skyldes den relative polycytemien eller bare de assosierte risikofaktorene.

Når en pasient med sikker polycytemi ikke har PV, sekundær polycytemi eller essensiell erytrocytose, foreligger det vanligvis en relativ polycytemi. Pasienter med denne tilstanden utgjør sannsynligvis et flertall av de med vedvarende forhøyet hb og hct. Ved hct > 54-55% bør man på ny vurdere om diagnosen relativ polycytemi er riktig, da det i virkeligheten kan dreie seg om en av de andre tilstandene som omtales her.

Diagnostikk av relative og sekundære polycytemier

En vanlig situasjon er at det tilfeldig blir påvist lett til moderat forhøyet hb hos en klinisk frisk person, for eksempel 18,5 g/100 ml hos menn eller 16,5 g/100 ml hos kvinner. Man bør da først spørre seg om personen virkelig har polycytemi, da hb kan variere over tid og relativ polycytemi kan gå over spontant. Hb kontrolleres etter 2-4 måneder, gjerne to ganger, og røykere instrueres på forhånd om å slutte å røyke. Vurderingen så langt kan tas hånd om i allmennpraksis. Viss polycytemien vedvarer, må man gå videre i utredningen.

Deretter må man utelukke PV. WHO-kriteriene (Hb-nivå, forekomst av JAK2 exon 14-mutasjon og EPO-nivå) er hovedgrunnlaget her. I klinisk praksis kan også noen ”minor” PVSG(Polycythaemia vera study group)-kriterier fortsatt være nyttige, slik som leukocyttall, platetall og påvisning av splenomegali.

Dersom pasienten har en reell polycytemi som ikke er PV, foreligger det en sekundær eller relativ polycytemi, eller noen ganger en essensiell erytrocytose. Teoretisk kan absolutte og relative polycytemier skilles ved bestemmelse av totalt erytrocyttvolum. Denne undersøkelsen brukes lite, er lite tilgjengelig og er beheftet med betydelige feilmarginer og tolkingsvansker. I litteraturen regnes den gjerne som unødvendig ved uttalt hct-forhøyelse, men nyttig om hct bare er lett forhøyet [4,5]. Til sammen innebærer dette at vi må greie oss uten denne undersøkelsen.

Neste punkt er å vurdere om pasienten har tilstander som kan gi sekundær polycytemi (Faktaboks 2). Noen slike sykdommer, særlig cyanotiske hjertefeil eller alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), vil nesten alltid være kjent på forhånd. Tenk spesielt på tilstander som lett blir oversett, slik som obstruktivt søvnapnésyndrom (anamnese!), EPO-bruk eller inntak av anabole eller androgene steroider i terapeutisk eller ikke-medisinsk hensikt. Muligheten for nyrekarsinom eller hepatocellulært karsinom må heller ikke glemmes. Bestemmelse av EPO-nivå har begrenset verdi i differensialdiagnostikken på dette trinnet, da kompensasjonsmekanismer ved sekundær polycytemi kan føre til at EPO-nivået blir normalt i stedet for høyt.

Essensiell erytrocytose

En differensialdiagnose til sekundære og relative polycytemier er essensiell erytrocytose (Figur 2). Det er en primær, absolutt polycytemi med affeksjon av bare den røde rekken, og den kan opptre familiært eller sporadisk. Molekylærgenetikken er heterogen. Mutasjon i genet for EPO-reseptoren er den årsaken som først ble beskrevet. JAK2 exon 12-mutasjon har vært anført som årsak i noen tilfeller, men en del av disse vil i dag bli klassifisert som atypisk PV [1,6,7]. Flere andre hereditære eller somatiske mutasjoner er også beskrevet å kunne gi essensiell erytrocytose. I klinisk praksis fanges den hereditære formen lett opp ved slektsanamnese. Den sporadiske formen er per i dag oftest en eksklusjonsdiagnose som sannsynliggjøres ved at pasienten ikke har PV eller årsaker til sekundær polycytemi, samtidig som hct ligger for høyt (> 54-55%) til at det med rimelighet kan være en relativ polycytemi.

Venesectio eller ikke?

Ved relativ polycytemi har venesectio gjerne vært anbefalt hos de pasientene som har hct > 54% eller har en tilleggsrisiko for trombose, og min erfaring er at noen sykehus gir behandling også ved lavere hct-nivåer. Denne behandlingen er ikke evidensbasert. Faren for overbehandling er utvilsomt til stede, med uheldige konsekvenser både for sykeliggjøring av klinisk friske personer og for ressursbruk.

En gjennomgang av litteraturen gir et interessant eksempel på at tynne originaldata kombinert med re-sitering av oversiktsartikler og endring av språklige nyanser kan gi et falskt inntrykk av et kunnskapsgrunnlag som ikke eksisterer. To gamle undersøkelser av små retrospektive materialer konkluderte med at personer med relativ polycytemi burde behandles pga oversykelighet og overdødelighet hos ubehandlede pasienter og fordi venesectio effektivt reduserer hct [3,8]. Det forelå ikke, og foreligger fortsatt ikke, noen prospektive eller sammenliknende studier, og effekt på mortalitet eller morbiditet er ikke dokumentert. To ledende eksperter trakk i en oversiktsartikkel på 1990-tallet den forsiktige og foreløpige konklusjonen at venesectio ”is sensible” ved relativ polycytemi med hct > 54% eller viss pasienten antas å ha økt tromboserisiko [4]. I en ny oversiktsartikkel, som siterer den forrige uten at det i mellomtiden har tilkommet nytt kunnskapsgrunnlag, har dette blitt til at venesectio ”is considered an essential part of treatment” hos den samme gruppen [9].

Konklusjonen må bli at venesectio ikke er evidensbasert behandling ved relativ polycytemi. Ideelt sett burde det utføres prospektive studier. I mangel av slike synes det foreløpig rimelig å følge en praksis som skissert i Faktaboks 3.

Ved sekundær polycytemi finnes det heller ikke noe kunnskapsgrunnlag for venesectio for gruppen som helhet, og hovedbehandlingen er å eliminere eller begrense den tilgrunnliggende tilstanden om mulig. Ved langtkommet KOLS må man her huske på muligheten for kronisk oksygenbehandling. For noen definerte undergrupper, særlig de med kardiopulmonal sykdom og ofte ekstremt høy hb og hct, finnes det imidlertid kunnskapsbaserte retningslinjer for venesectio, til dels med solid evidensgrunnlag [5]. Samtidig må man være klar over at alvorlig hypoksi er drivkraften bak polycytemien i noen av disse pasientgruppene, og at en del slike pasienter kan trenge en viss grad av polycytemi som kompensasjonsmekanisme. Best mulig evidensbaserte retningslinjer for venesectio ved sekundære polycytemier er oppsummert i Faktaboks 4.

Ved essensiell erytrocytose finnes det britiske retningslinjer, men med svakere kunnskapsgrunnlag enn for sekundær polycytemi [5]. Pasientgruppen har overhyppighet av trombose, men i likhet med problemstillingen ved relativ polycytemi er det ikke vist at behandling påvirker denne risikoen. Et argument er at disse pasientene har vesentlig høyere hct og hb enn de med relativ polycytemi. På den annen side har de, i motsetning til pasienter med PV, ikke trombo- eller leukocytose og sannsynligvis ikke kvalitative endringer i blodcellene, faktorer som vi vet har betydning for komplikasjonsrisikoen ved PV. De britiske retningslinjene for behandling ved essensiell erytrocytose er oppsummert i Faktaboks 5.

Denne artikkelen er en bearbeidet utgave av et foredrag holdt på Indremedisinsk høstmøte i november 2014 og en artikkel av samme forfatter i BlodBladet nr 1-2014.

Referanser

1. Estes JW. George Washington and the doctors: treating America’s first superhero. Med Herit 1985; 1:44-57.
2. Helsedirektoratet. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer. ISBN 978-82-8081-324-4. Tredje utgave, 2014. Tilgjengelig på: https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-diagnostikk-behandling-og-oppfolging-av-maligne-blodsykdommer . Lest 26.2.2015.
3. Humphrey PR, Michael J, Pearson TC. Red cell mass, plasma volume and blood volume before and after venesection in relative polycythaemia. Br J Haematol 1980; 46(3):435-438.
4. Messinezy M, Pearson TC. Apparent polycythaemia: diagnosis, pathogenesis and management. Eur J Haematol 1993; 51(3):125-131.
5. McMullin MF, Bareford D, Campbell P et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol 2005; 130(2):174-195.
6. Scott LM, Tong W, Levine RL et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med 2007; 356(5):459-468.
7. Passamonti F, Elena C, Schnittger S et al. Molecular and clinical features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations. Blood 2011; 117(10):2813-2816.
8. Burge PS, Johnson WS, Prankerd TA. Morbidity and mortality in pseudopolycythaemia. Lancet 1975; 1(7919):1266-1269.
9. Assi TB, Baz E. Current applications of therapeutic phlebotomy. Blood Transfus 2014; 12 Suppl 1:s75-s83.

Rune Wiseth.

Av Rune Wiseth, Klinikksjef, professor dr. med., Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs hospital og Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk, NTNU Trondheim

Hjerteinfarkt med ST-elevasjon i EKG (STEMI) skyldes i praksis alltid en akutt trombotisk okklusjon av en epikardial koronararterie. Dette fører til transmural ischemi som igjen gir de karakteristiske EKG-forandringene med ST-elevasjoner (figur 1).

Rask åpning av den okkluderte arterien er en kritisk faktor for å redusere myokardskaden, og størst er gevinsten når en kommer tidlig til. Det er i de første 2-3 timene det er mest å vinne.

Irreversibel myokardskade kan inntre allerede i løpet av den første halvtimen, og i løpet av halvannen time kan 50% av det affiserte vevet være skadd. Hvor raskt myokardskaden utvikler seg avhenger av om det på forhånd er dannet kollateraler fra naboårer, om okklusjonen er permanent eller intermitterende og av andre forhold som påvirker myokards oksygenbehov i den aktuelle situasjonen.

Prehospital diagnostikk og behandlingsstart

Primær PCI er beste behandling ved STEMI hvis det kan tilbys tilstrekkelig raskt av erfarent personale. Vårt lands geografi betyr imidlertid at mange pasienter ikke kan nå et PCI-senter innen akseptabel tid, og da må trombolytisk behandling vurderes. I samtlige helseregioner er det etablert gode rutiner for prehospital EKG og prehospital trombolyse. EKG tas av ambulansepersonell, sendes elektronisk til et definert sykehus hvor det umiddelbart tolkes, og tilbakemelding gis til ambulanseenheten om hvilken behandling som skal gis. Ambulansepersonalet er trenet i å gi trombolytisk behandling. Eneste preparat som benyttes i dag, er tenecteplase (Metalyse), som gis som en bolus hvor dosen er justert etter vekt. I ambulansene er det sjekklister for eventuelle kontraindikasjoner mot trombolyse. En stadig vanligere kontraindikasjon er at pasienten står på antikoagulasjonsbehandling.

Figur 1. Typiske ST-elevasjoner hos pasient med akutt nedreveggsinfarkt. EKG er tatt ca. en time etter smertedebut.

ESC guidelines.

I Norge har vi i mange år hatt retningslinjer for behandling av STEMI basert på anbefalinger utarbeidet av European Society of Cardiology (ESC) (1). Hvis tid fra diagnosen er stilt til PCI er over 120 minutter anbefales trombolytisk behandling. Figur 2 viser et flytdiagram for behandling av STEMI basert på gjeldende retningslinjer. I ESC STEMI-guidelines defineres både ”akseptable” og ”ideelle” tidsvinduer fra diagnose til primær PCI. Ideelt bør tiden fra diagnose til primær PCI være under 90 minutter i følge ESC guidelines, og hos pasienter med sykehistorie under 2 timer er tidskravet skjerpet fordi det er ved kort sykehistorie at trombolytisk behandling har størst effekt. Ved sykehistorie under 2 timer anføres som ideelt at primær PCI bør utføres innen 60 minutter. Med et tidskrav på 60 minutter fra diagnose til primær PCI, burde nok flere få trombolytisk behandling enn hva tilfellet er i dag. Selv i relativt tettbygde strøk av landet kan det være vanskelig å etterkomme dette kravet.

Data fra Norge.

I Norsk hjerteinfarktregister ble det i 2013 registrert 13043 hjerteinfarkter hos 1236 pasienter (2). Av disse var 28 % STEMI og i følge registeret ble 11 % av STEMI-pasientene behandlet med intravenøs trombolytisk behandling. I Helse Vest og i Helse Sør-Øst var det henholdsvis 2 % og 6 % som fikk trombolytisk behandling, i Helse Midt 21 % og i Helse Nord 41 %. Ulik geografi forklarer mye av disse regionale forskjellene, men noe av forskjellene kan også avspeile ulike holdninger til bruk av trombolytisk behandling.

Ved St. Olavs hospital ble det i 2011 utført en studentoppgave som retrospektivt analyserte 100 pasienter behandlet med primær PCI (3). Selv om studien har svakheter, viste den med sikkerhet at en betydelig andel som ble behandlet med primær PCI etter gjeldende retningslinjer burde hatt trombolytisk behandling fordi transport tok lenger tid enn først antatt.

Figur 2. Flytdiagram som viser retningslinjer for behandling av STEMI-pasienter. (Forenklet basert på ESC guidelines)

STREAM-studien.

I 2013 ble STREAM-studien publisert (4). Den sammenlignet prehospital trombolyse (tenecteplase) mot primær PCI hos nær 1900 STEMI-pasienter med mindre enn 3 timers sykehistorie og med >1 time transporttid til primær PCI. Ved vellykket trombolyse fikk pasienten utført angiografi og eventuell PCI etter 6-24 timer. Primært endepunkt var det kombinerte endepunktet død, sjokk, stuvningssvikt og reinfarkt etter 30 dager. Tid fra symptomdebut til start av trombolytisk behandling var 100 minutter, i PCI gruppen var gjennomsnittlig tid fra symptomdebut til PCI 178 minutter. Den PCI-relaterte forsinkelse var dermed 78 minutter. Det var ingen signifikant forskjell i primært endepunkt mellom de to gruppene. 30-dagers mortalitet var lik og lav, henholdsvis 4,6 % og 4,4 % for trombolyse- og PCI gruppen. Trombolysegruppen hadde økt forekomst av intrakraniell blødning (1 % mot 0,2 %, p 0,04). Dette førte til at protokollen ble endret slik at pasienter over 75 år kun fikk halv dose tenecteplase. Oppsummert viser STREAM-studien at ved STEMI med kort sykehistorie er trombolyse god behandling, samtidig er den en påminnelse om at risiko for intrakraniell blødning er i størrelsesorden 1 %.

Selv om STREAM-studien kan sies å være en nøytral studie med unntak av forskjell i intrakraniell blødning, gir den grunnlag for kritisk å vurdere tidstap før primær PCI særlig hos yngre pasienter med kort sykehistorie og uttalte ST-elevasjoner i EKG. For å styrke dette utsagnet kan en minne om at PCI-relatert tidstap i studien var bare 78 minutter. Hvis det hos pasienter med kort sykehistorie, lav blødningsrisiko og uttalte ST-elevasjoner er usikkerhet om transporttid bør derfor trombolyse vurderes mer aktivt enn hva som ofte er tilfellet i dag.

Hvor skal pasientene transporteres etter prehospital trombolyse?

Etter trombolytisk behandling bør pasientene transporteres til PCI-senter, helst så raskt som mulig. Bakgrunnen for dette er at hver tredje pasient som får trombolytisk behandling mangler effekt og trenger rescue-PCI. Dessuten skal pasienter som har fått vellykket trombolytisk behandling til koronar angiografi i løpet av ett døgn slik at de uansett må til et invasivt senter. Den norske NORDISTEMI-studien sammenlignet transport til lokalsykehus med transport direkte til invasivt senter etter prehospital trombolyse (5). Gruppen som ble transportert direkte til invasivt senter kom noe bedre ut. Her må en imidlertid bruke noe skjønn, og pasienter som kommer inn til sitt lokalsykehus etter klart vellykket trombolytisk behandling, kan vurderes for overflytning til invasivt senter først neste dag. Værforhold og transportmuligheter må tas i betraktning. Ved recidivsmerter og ved utvikling av pumpesvikt er det klar indikasjon for rask overflytning. Pasienter som allerede er under transport med helikopter må flys direkte til invasivt senter for å unngå unødvendig tidstap og unødvendige transporter.

Konklusjon. 

STEMI-algoritmene i Norge består i desentralisert diagnostikk og behandlingsstart med prehospital EKG. Vi har et velfungerende opplegg med prehospital trombolyse og klare retningslinjer for videre behandling med angiografi og PCI utført ved relativt få sentre som alle har høye volum. Hvis STEMI-behandling i Norge skal bli enda bedre, er det grunn til å tro at raskere trombolytisk behandling til enda flere er det tiltak som kan gi mest. Det anbefales en aktiv holdning til trombolytisk behandling av pasienter med kort sykehistorie, som er uten økt blødningsrisiko og hvor transporttiden til invasivt senter er usikker eller i grenseland.

Referanser

1. Steg PG, James SK, Atar D et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33: 2569 – 619.
2. Jortveit J, Govatsmark RES, Digre TA et al. Hjerteinfarkt i Norge i 2013. Tidsskr Nor Legeforen 2014;134:1841-6.
3. Meyer SMJ, Berge Ø. Tidsnok? En kvalitetsstudie av akutt STEMI-behandling i Helse Midt-Norge. Studentoppgave, NTNU 2011.
4. Armstrong PW, Gershlick AH, Goldstein P et al. Fibrinolysis or Primary PCI in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med 2013; 368:1379-1387.
5. Bøhmer E, Hoffmann P, Abdelnoor M, Arnesen H, Halvorsen S. Efficacy and safety of immediate angioplasty versus ischemia-guided management after thrombolysis in acute myocardial infarction in areas with very long transfer distances results of the NORDISTEMI (NORwegian study on DIstrict treatment of ST-elevation myocardial infarction). J Am Coll Cardiol 2010;55:102-10

Hege Ihle-Hansen

Av Hege Ihle-Hansen, Overlege, Medisinsk avdeling, Bærum sykehus, Vestre Viken HF

Kasustikk: En 84 år gammel sprek, aleneboende enke innlegges med nedsatt kraft venstre kroppshalvdel og hodedreining mot venstre. Symptomene oppsto da hun var ute og gikk. I ambulansen får hun kramper i venstre arm. I følge journal bruker hun Albyl E 75 mg etter en mindre cerebral hendelse 10 år tilbake, og fikk ved ekko undersøkelse tidligere i år påvist god venstre ventrikkelfunksjon, en liten aortastenose og en moderat mitralinsuffisiens. Hun ankommer akuttmottaket 30 minutter etter symptomdebut. Hun er da våken, hun angir hodepine, blodtrykket er 177/92 og har NIHSS (the National Institutes of Health Stroke Scale) skår på 16/42 (blikkparese, synsfeltsutfall, parese venstre arm, paralyse venstre ben, redusert sensibilitet og afasi).  

Trombolytisk behandling ved akutt iskemisk hjerneslag

Gjennomsnittsalderen ved hjerneslag i Norge i dag er 74,3 år (Norsk hjerneslagsregister 2013). 50 % av alle hjerneslag rammer personer over 70 år, og 25 % av pasientene er over 80 år. Studier der det er undersøkt effekt og sikkerhet av trombolyse ved iskemisk hjerneslag har imidlertid inkludert hovedsakelig yngre pasienter med få tilleggssykdommer. Det er først i de senere år at kunnskapsgrunnlaget for å gi trombolyse til de eldre er økt.

I 1995 kom studien som viste at intravenøs trombolytisk behandling med vevsplasminogen aktivator (alteplase/r-tPA/actilyse) gitt ved akutt hjerneslag innen 3 timer fra symptomdebut var assosiert med bedre utkomme 3 måneder etter slaget (1). Gjennomsnittsalderen var 69 år og få hadde multimorbiditet. En senere metaanalyse viste at størst effekt kan forventes ved tidlig behandling og at effekten avtar ved økt tidsvindu (OR 2,8 for behandling gitt innen 90 min) (2). I 2008 forelå data på at det var trygt å gi trombolyse inntil 4,5 timer etter symptomdebut, men i denne studien var gjennomsnittsalderen bare 64 år (3). En fryktet bivirkning ved trombolytisk behandling er blødninger, men kun en mindre andel av disse er symptomatiske (4).

Frem til 2009 var det kun inkludert 100 pasienter over 80 år i studiene, men allerede i 2010 var tallet økt til rundt 2000 (5). Først i 2013 forelå kunnskap om at trombolyse også er trygt å gi til eldre og de med kompliserende lidelser (6). Nyere oversiktsartikler anbefaler nå at trombolyse også gis til eldre. Eldre og de med større nevrologiske utfall ser ut til å ha best nytte av trombolyse (7). I 2013 fikk 282 pasienter over 80 år trombolyse i Norge, men andelen er lavere enn for de under 80 år.

Selv om reperfusjon og symptombedring skjer hos flere som tilbys trombolyse, er andelen som ikke får effekt fremdeles høy (rundt 2/3) (4).

NIHSS er en nevrologisk skår for kartlegging av nevrologiske utfall. Pasienten får skår ut ifra graden av utfall i bevissthetsnivå, orientering, respons på kommando, blikkbevegelse, synsfelt, lammelse i ansikt, kraft i arm og ben, koordinasjon, hudfølelse, språk, tale og neglekt. Total NIHSS skår gir informasjon om slagets alvorlighetsgrad og brukes til å følge utviklingen.

Kasustikk (forts.): Cerebral CT viste ingen tegn til blødning eller infarktforandringer. Grunnet ankomst akuttmottak 30 minutter etter symptomdebut med iskemisk hjerneslag forelå indikasjon for trombolyse. Ved gjennomgang fant vi ingen sikre kontraindikasjoner. 

Metalyse versus Actilyse

Dosen Actilyse gitt ved hjerneslag er skjønnsmessig redusert med 20 % i forhold til den som gis ved akutt hjerteinfarkt. Dosen 0,9mg/kg fordeles på 10% bolus og resterende 90% som infusjon over 1 time. Metalyse, modifisert actilyse, er vurdert mer fibrinspesifikk og har lengre halveringstid. Medikamentet gis som en enkelt intravenøs injeksjon. Hos hjerteinfarktpasienter viste Metalyse (tenecteplase) raskere reperfusjon og færre blødninger.

I NOR-TEST (The Norwegian Tenecteplase Stroke Trial), en trombolysestudie initiert fra Nevrologisk avdeling, Haukeland Universitetssykehus, randomiseres pasienter til Actilyse eller Metalyse. Målet er å undersøke effekt og sikkerhet av de to trombolytiske medikamentene. Det primære endepunktet er funksjon 3 måneder etter hjerneslaget målt ved modifsert Rankin Skala (mRS). Indikasjon for trombolyse, er iskemisk hjerneslag der behandling kan gis innen 4,5 timer etter symptomdebut. Indikasjoner og kontraindikasjoner er som i klinisk praksis for øvrig. Det er ingen øvre aldersgrense i studien.

14 norske sykehus er i dag med i studien, av disse kun én indremedisinsk avdeling. Hittil er 167 pasienter inkludert. Sikkerhetsanalyser så langt har ikke vist forskjell mellom de to gruppene med hensyn til blødning og total dødelighet. Endelige resultater forventes å foreligge i 2016.

Forespørsel om inklusjon i en studie i akuttfasen av et hjerneslag.

Vi vet at minuttene teller og at sannsynligheten for et godt utkomme øker jo raskere trombolyse gis. I hovedregel skal det alltid foreligge skriftlig informert samtykke ved inklusjon i studier. Dette er imidlertid ikke alltid hensiktsmessig eller praktisk gjennomførbart ved studier knyttet til akuttbehandling. Regional Etisk Komité (REK), har derfor etter nøye vurdering besluttet at man skal behandle uten skriftlig samtykke i akuttfasen. Det skal gis muntlig informasjon om studien til pasient eller pårørende. Videre bruk av pasientdata krever skriftlig samtykke påfølgende dag.

Studien er blindet ved at man fører trombolyse i kurven og journal uavhengig av hvilket medikament som er gitt. Ved evaluering av endepunktene kommer ikke medikamenttype da frem.

Kasustikk (forts.): Informasjon om studien ble gitt muntlig mens pasienten ennå lå på båren på CT lab. Det ble lagt vekt på at klinisk indikasjon for trombolyse forelå, og at studien kun omhandler hvilken studiemedisin som er mest effektiv som proppløsende medisin. Det ble gitt informasjon om at alle proppløsende medisiner gir økt risiko for blødning, men at vi i dag ikke vet hvilken som er mest effektiv og hvilken som gir mest risiko for blødning. Pasienten samtykket muntlig. Dette ble journalført. Randomisering ble foretatt. Pasienten var nevrologisk uendret, gjentatt NIHSS var 16. Det ble gitt trombolytisk medikasjon 48 minutter etter ankomst sykehus (door-to-needle tid). 2 timer etter infusjon var NIHSS 5 (parese arm og ben samt nedsatt sensibilitet).

CT caput kontroll etter 24 timer viste ingen infarkt eller blødning. Ved utreise hadde pasienten NIHSS 1 i det hun kun dro litt på venstre ben ved gange. 

Konklusjon

Rask identifikasjon av pasienter med akutt hjerneslag og umiddelbar innleggelse i sykehus med slagenhet er viktig for å kunne tilby optimal akuttbehandling; inkludert trombolyse (8). Trombolytisk behandling er vist å være sikker og effektiv også hos eldre pasienter. Hvilket medikament som har best og sikrest blodproppløsende effekt, vil NOR-TEST kunne bidra med kunnskap om.

Takk til Guri Hagberg for gjennomlesning.

Referanser

1. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995 Dec 14;333(24):1581-7.
2. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von KR, Broderick JP, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004 Mar 6;363(9411):768-74.
3. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008 Sep 25;359(13):1317-29.
4. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, del-Zoppo GJ. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014.
5. Mishra NK, Ahmed N, Andersen G, Egido JA, Lindsberg PJ, Ringleb PA, et al. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ 2010;341:c6046.
6. Frank B, Grotta JC, Alexandrov AV, Bluhmki E, Lyden P, Meretoja A, et al. Thrombolysis in stroke despite contraindications or warnings? Stroke 2013 Mar;44(3):727-33.
7. Arauz A, Berge E, Sandercock P. Third International Stroke Trial 3: an update. Curr Opin Neurol 2014 Feb;27(1):8-12.
8. Helsedirektoratet. Nasjonale retningslinjer for behandling og rehabilitering ved hjerneslag.  Helsedirektoratet; 2010 Apr.

Lars Aabakken

Av Lars Aabakken, Overlege prof. Dr med. Gastromedisinsk undersøkelse, OUS Rikshospitalet og Universitetet i Oslo 

Gastrointestinal blødning er fortsatt blant de viktige og farlige indremedisinske akuttsituasjonene, som krever rask og korrekt håndtering for å redusere en ikke ubetydelig mortalitet (fig.1).  Endoskopi er en sentral komponent i diagnostikk og behandling, men en rekke andre komponenter er også nødvendige, og både kirurgi og intervensjonsradiologi kan være aktuelle alternativer i utvalgte situasjoner.

Denne oversikten redegjør kort for de mest oppdaterte retningslinjene for temaet, som gjerne deler inn i variceblødninger og andre blødninger. Verken teksten eller referanselisten er uttømmende, men hovedpunktene skulle være dekket.

Resuscitering og akutthåndtering

Uavhengig av mistenkt eller kjent årsak til blødningen må enhver endoskopisk håndtering avventes til pasienten er stabilisert, gode intravenøse tilganger etablert og intensivplass vurdert. Hvorvidt pasienten hører hjemme på intensivavdelingen avhenger av både grad av blødning, forløp forut for innleggelsen, komorbiditet og observasjonsmuligheter på andre enheter, f.eks intermediærenheter med forsterket bemanning.

Håndteringen av disse pasientene krever multidisiplinær kompetanse, og et nært samarbeid med intensivavdeling, kirurg og intervensjonsradiolog er nødvendig.

I tillegg til væske og ev. akutt transfusjon vil det ofte være rimelig å starte behandling med protonpumpehemmere ved innkomst. Dokumentasjonen for dette er nokså svak, men behandlingen er ufarlig, lett tilgjengelig, og iallfall teoretisk av nytte, først og fremst ved å stabilisere koagler.

Dersom det foreligger berettighet mistanke om variceblødning (kjent leversykdom, kjente varicer, suggestiv sykehistorie på lever-cirrhose, rød hematemese) bør man vurdere å starte behandling for å senke splanknikustrykket, fortrinnsvis med terlipressin (Glypressin) 2 mg iv x 6, eller sandostatin 25-50ug/time som kontinuerlig infusjon inntil 5 døgn. I mange tilfeller vil dette kunne stanse en variceblødning, og den endoskopiske behandlingen vil uansett kunne forenkles.

Triage

Sortering av pasienter med GIblødning er nyttig, mhp så vel overvåkningsnivå, behov for akutt endoskopi som mulighet for utskrivning. Det finnes flere verktøy som er godt validert for dette formålet, men de er lite i bruk i Norge.  De mest kjente er Blatchford scale og Rockall scale, den siste kan benyttes både med og uten gjennomført endoskopi. Det finnes gratis app-programmer som gjør beregningene lettere. Den viktigste praktiske nytten av disse verktøyene er kanskje en høy negativ prediktiv verdi for blødning, slik at en del pasienter kan utskrives på tryggere grunnlag.

Variceblødning

Akutt variceblødning er blant de mest dramatiske situasjonene i indremedisinen med høy mortalitet og behov for rask og kompetent behandling. Varicer oppstår oftest i forløpet av levercirrhose, vanligvis på bakgrunn av kronisk hepatitt eller alkoholoverforbruk. To tredeler av pasienter med cirrhose utvikler varicer, og 1/3 av disse blør. Reblødningsrisikoen er også stor og mortaliteten høy.

Endoskopisk behandling

Mens injeksjon av inflammasjonsfremmende stoffer tidligere var standardbehandling ved øsofagusvaricer er dette nå helterstattet av strikkligering. Denne metoden baserer seg på at man suger varicen inn i en cap som festes på tuppen av endoskopet. Strikker som er spent ut over denne hette trekkes frem over varicen og snører den av. Flere slike strikker kan settes på i samme seanse, og vil vanligvis bli sittende i 5-10 dager. De etterlater seg et arr og vanligvis vil varicen ha obliterert i dette nivået. Ved kontroll etter 3-4 uker kan ev. ytterligere strikker plasseres. Vanligvis vil 2-3 behandlinger være tilstrekkelig, deretter kan pasienten kontrolleres med økende kontrollintervaller. Elektiv strikkbehandling er teknisk enkelt å gjennomføre, men situasjonen kan være annerledes ved en akutt blødning. Oversikten er allerede dårlig, og blir enda vanskeligere med strikkapparatet på plass. Erfaring og regelmessig praksis er viktig, og varicebehandling bør derfor sentraliseres så vidt mulig.

Fundusvaricer er sjeldnere, men også farligere enn øsofagusvaricer. Behandlingsprinsippene er også annerledes, fordi kaliberet ofte er større, varicene man ser er ofte «toppen av isfjellet» og strikkligatur vil ofte ikke kunne obliterere varicen, dermed er reblødningsrisikoen stor når strikken faller av. Standardbehandling er derfor obliterering med cyanakrylat (Histoacryl). Injeksjon av dette «superlimet» danner en øyeblikkelig lim-trombe i varicen og etter hvert obliterering. Behandlingen kan medføre livstruende embolisering, og er derfor ikke tilgjengelig i bl.a. USA. Teknikken er også litt komplisert med en viss risiko for å ødelegge det endoskopiske utstyret. Resultatene er imidlertid gode og elektiv behandling av fundusvaricer bør vurderes selv ved moderate varicer for å unngå en vanskelig akuttsituasjon.

Fig. 1: Strikkbehandling av øsofagusvaricer.

Bail-out-alternativer

Noen variceblødninger lar seg ikke stanse endoskopisk. Sengstaken-Blakemore sonde kan da brukes til å komprimere varicene og stanse blødningen til pasienten er stabilisert og/eller ytterligere endoskopisk ekspertise er tilgjengelig. Dette er en sonde med en ballong i enden som legges nasogastrisk, deretter blåses ballongen opp med 250ml luft, deretter etableres et visst drag i sonden slik at ballongen fungerer som en kuleventil i cardia. Det er svært viktig å ta et kontroll rtg. bilde straks etter at sonden er plassert for å sikre at ballongen ikke er inflatert i øsofagus. Sonden har også en ballong for øsofagus, men denne trenger en sjelden å blåse opp.

Mange føler seg usikre på bruken av Sengstaken sonden, og komplikasjonene er alvorlige ved feilbruk. Nylig er det kommet et alternativ i form av «blødningsstent» – en dekket,
selvekspanderende metallstent som kan plasseres uten røntgen eller endoskopi. Erfaringen er begrenset, men foreløpig ser dette ut til å være en god løsning der endoskopi ikke lykkes. Stenten kan ligge en ukes tid, deretter kan ytterligere behandling gjennomføres.

Annen blødning

Forekomsten av varicer som årsak til akutt øvre gi-blødning er svært varierende, avhengig av pasientpopulasjon, type sykehus mv. Ved de fleste sykehus er likevel blødning fra ulcus eller mallory-weiss-lesjoner det hyppigste (se tabell). Behandlingen av varicer er spesiell, som beskrevet over. De andre årsakene til blødning håndteres nokså ens, med de samme endoskopiske behandlingsprinsippene:  Injeksjonsbehandling alene er sjelden godt nok, det bør kombineres med enten en mekanisk eller en termisk metode. Hvorvidt tillegg av injeksjonsbehandling har betydning er på den annen side mer uklart, de fleste studier har sammenlignet injeksjon med eller uten tilleggsmodalitet. Uansett metode forutsettes teknisk kyndighet og presisjon i plassering av behandlingen, dette kan ofte være vanskelig i en situasjon med dårlig oversikt pga blod og koagler, ofte urolig pasient, og i en del tilfeller problematisk lokalisasjon av den blødende lesjonen.   

Injeksjon

Injeksjonsbehandling er det enkleste å beherske og ofte det man tyr til primært. Vanligst er det å injisere adrenalin 1:100 000, i kvadler på 1-2 ml, ideelt sett i en liten sirkel omkring blødningsfokus, for å komprimere/kontrahere det karet som passerer under. Injeksjon i en fast fibrinbunn i et ulcus kan være vanskelig, da kan injeksjon like til siden også være gunstig. I spesielle situasjoner kan en også vurdere å injisere histoakryl, eller såkalt fibrinlim,  dvs fibrinogen og aktivator som injiseres enten kombinert i en tolumensprøyte eller sekvensielt.  Metoden er lite i bruk i Norge.   

Mekaniske metoder

Den mest utbredte mekaniske metoden er plassering av metallklips over det blødende karet. Dette etterligner kirurgiske hemostaseprinsipper og er en svært effektiv metode, forutsatt at klipset plasseres korrekt og tilstrekkelig dypt i vevet. Dette kan igjen være vanskelig i en fast fibrin-sårbunn.  Den mekaniske utløsningen av klipsene er kan også være problematisk i enkelte posisjoner.

Termiske metoder

Dersom plassering av mekaniske klips er vanskelig eller en ikke oppnår hemostase kan termisk behandling være et godt alternativ, enten varmebehandling med en såkalt «heater probe», eller vha bipolar diatermi (gold-probe). Prinsippet er det samme, i begge tilfeller brukes varme til å «lodde igjen» karet, delvis kombinert med mekanisk trykk – koaptiv koagulasjon. Her må en utvise varsomhet for å unngå å perforere sårbunnen som kan være tynn. Vår praksis er å benytte dette i de tilfellene der plassering av klips mislykkes.

Argon-plasma koagulasjon (APC)  benyttes også til overflatiske blødningsfoci, særlig ved angiektasier. Argongass antennes i tuppen av et kateter og lysbuen som dannes gir svært høy temperatur i et lokalisert område. Metoden er velegnet for mer diffus blødning eller ved tallrike angiektasier, også i tynntarm. Ved ulcusblødning er det mer usikkert hvor god effekten er, trolig er koagulasjonen for overflatisk.

Fig. 2: Fundus varicer sett fra ventrikkelen med retrofleksjon av skopet.

Fig. 3: To metallklips plassert i kanten av et fibrinbelagt sår med et synlig kar mellom klipsene.

Hemospray

Et nylig tilgjengelig hjelpemiddel er såkalt Hemospray, som er et inert pulver som kan sprayes på det blødende karet, ikke ulikt et pulverapparat for brannslokning. Effekten består i å etablere en klebrig hinne over såret som gir pasientens koagulasjonssystem og øvrige hemostatiske mekanismer anledning til å virke. Den store fordelen med denne metoden er at den ikke krever den samme presisjonen som f.eks. plassering av klips. Den kan også ha en plass ved behandlingen av f.eks. diffuse tumorblødninger. Vi har foreløpig begrensede data, og reblødningsfaren er trolig signifikant iallfall ved arterielle blødninger. Metoden kan likevel vise seg å være verdifull som bridging før overføring til annet sykehus, eller i påvente av mer erfaren endoskopør.

Radiologi og kirurgi

I de aller fleste tilfeller vil en gjøre et forsøk på endoskopisk terapi ved øvre GI-blødning. Dersom dette mislykkes, eller hvis pasienten reblør, er det imidlertid stadig mer usikkert om ytterligere endoskopiske forsøk skal forsøkes. Angiografi med coiling av det blødende karet er svært effektivt ved arterielle blødninger, og tett samarbeid med intervensjonsradiologi er nødvendig hos disse pasientene.  Også hos pasienter som ikke har reblødd, men som oppfattes som høyrisikopasienter kan dette vurderes. Kirurgi er også effektiv behandling, og kirurgiske behandlingsalternativer bør vurderes før pasienten er utblødd og ikke lenger tåler et slikt inngrep. Intervensjonsradiologi har imidlertid overtatt for mye av akuttkirurgien ved GI-blødninger, og slik beredskap bør være tilgjengelig hos alle sykehus som steller med akutte gastrointestinale blødninger.

Konklusjon

Endoskopisk behandling er fortsatt førstevalg ved blødninger i øvre GI-traktus. Ulike metoder brukes til ulike typer blødninger, og et armamentarium av alternative teknikker er nødvendig for effektiv behandling av disse pasientene.  Den må dessuten skje i nært samarbeid med intensivavdelingen, intervensjonsradiologen og kirurgen, og ved reblødninger er ofte andre metoder enn endoskopi mer egnet.

Referanser

1. Hwang JH, Shergill AK, Acosta RD, Chandrasekhara V, Chathadi KV, Decker GA, Early DS, Evans JA, Fanelli RD, Fisher DA, Foley KQ, Fonkalsrud L, Jue T, Khashab MA, Lightdale JR, Muthusamy VR, Pasha SF, Saltzman JR, Sharaf R, Cash BD.  The role of endoscopy in the management of variceal hemorrhage. Gastrointest Endosc. 2014 Aug;80(2):221-7
2. Dworzynski K1, Pollit V, Kelsey A, Higgins B, Palmer K; Guideline Development Group.  Management of acute upper gastrointestinal bleeding: summary of NICE guidance. BMJ. 2012 Jun 13;344:e3412
3. Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ, Sung J, Hunt RH, Martel M, Sinclair P; International Consensus Upper Gastrointestinal Bleeding Conference Group.   International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med. 2010 Jan 19;152(2):101-13

Håkon Løtvedt

Av Håkon Løtvedt¹, Jan Mannsverk², Thor Trovik², Henrik Schirmer²^,³ og Terje Steigen²^,³ ¹Stud.med. MK 09, Universitetet i Tromsø. ²Hjertemedisinsk avdeling Universitetssykehuset
Nord-Norge. ³Institutt for klinisk medisin Universitetet i Tromsø 

Formålet med denne studien var å se på om prioritering og rettighetstildeling til pasienter henvist til koronar angiografi på Hjertemedisinsk avdeling ved Universitetssykehuset Nord-Norge har vært gunstig. Vi har brukt data fra lokal kvalitetssikringsdatabase og undersøkt for forskjell i funn ved koronar angiografi og behandling gitt mellom pasienter med og uten rettighet. Vi fant at pasienter med koronarsykdom og behov for revaskulariserende behandling signifikant oftere ble tildelt rettighet. Det var likevel mange pasienter med koronarsykdom og behov for revaskulariserende behandling som ikke var tildelt rettighet.

Innledning

Prevalensen av angina pectoris øker med alderen hos både menn og kvinner [1]. I følge Statistisk Sentralbyrå var sykdommer i sirkulasjonsorganene den største gruppen av dødsårsaker i Norge i 2012 [2]. Iskemisk hjertesykdom (I20-I25) utgjorde 4852 dødsfall, og det har vært en fallende tendens de siste tiårene, spesielt hos menn [2, 3]. Tall fra WHO MONICA-prosjektet (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) tilskriver den drastiske nedgangen en reduksjon i risikofaktorer som hyperkolesterolemi, hypertensjon og røyking, og i tillegg bedre medisinsk og kirurgisk behandling ved etablert koronarsykdom [4, 5].

Pasient- og brukerrettighetsloven er sammen med prioriteringsforskriften det lovmessige grunnlaget for hvordan pasienter som henvises til spesialisthelsetjenesten skal prioriteres [6]. I lovens §1-1 første avsnitt om formål står det: ” Lovens formål er å bidra til å sikre befolkningen lik tilgang på tjenester av god kvalitet ved å gi pasienter og brukere rettigheter overfor helse- og omsorgstjenesten” [7]. Før en lovendring trådte i kraft 1. januar 2014 (beskrives nedenfor), hadde pasienter henvist til sykehus eller spesialistpoliklinikk, som ikke var øyeblikkelig hjelp pasienter, rett til å få sin helsetilstand vurdert innen 30 virkedager fra henvisningen var mottatt. Det skulle da avgjøres om det var nødvendig med helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten og gis informasjon om når behandling ble forventet gitt [7]. Det skulle også avgjøres om pasienten skulle få status som rettighetspasient, noe som innebar at det skulle settes en individuell frist for når faglig forsvarlighet krevde at helsehjelpen senest skulle gis. Dette medførte at rettighetspasientene fikk en forrang foran pasienter med behov for helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten som ikke hadde en slik rett [6]. For å få status som rettighetspasient måtte følgende vilkår være oppfylt i følge prioriteringsforskriften [8]:

1. Pasienten har et visst prognosetap med hensyn til livslengde eller
2. Ikke ubetydelig nedsatt livskvalitet dersom helsehjelpen utsettes og pasienten, med det unntaket som er nevnt i § 3 annet ledd (se nedenfor), kan ha forventet nytte av helsehjelpen og
3. De forventede kostnadene står i et rimelig forhold til tiltakets effekt.

Forskriftens §3 omtaler helsehjelp i utlandet på grunn av manglende kompetanse i Norge.

Helsedirektoratet og de regionale helseforetakene fikk i 2006 i oppgave av Helse- og omsorgsdepartementet å utarbeide en strategi for å styrke praksisen med prioritering og fastsettelse av frister [6, 9]. Hensikten var å bidra til at spesialisthelsetjenesten utfører sin praksis i tråd med lov og forskrift, at riktig pasient får riktig behandling til rett tid og at ”like” pasienter blir behandlet likt. Det er blitt utarbeidet prioriteringsveiledere innenfor 32 fagområder som beslutningsstøtte for spesialister som vurderer henvisninger [10].

1. januar 2014 trådte en lovendring i pasient- og brukerrettighetsloven i kraft [11]. Den innebar at alle pasienter med behov for helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten skal få en individuell frist for seneste oppstart av nødvendig helsehjelp. Det juridiske skillet mellom rettighetspasienter og pasienter uten rettighet bortfaller. Vurderingsfrist for pasienter henvist til spesialisthelsetjenesten er forkortet fra 30 til 10 virkedager.

Målet med denne kvalitetssikringsstudien var å se på hvordan pasienter henvist til koronar angiografi ved Hjertemedisinsk avdeling, Universitetssykehuset Nord-Norge (UNN), er blitt prioritert og gitt rettighet. Vi sammenlignet funn ved koronar angiografi og behandling gitt (revaskularisering, medisinsk behandling eller ingen spesifikk behandling) hos pasienter med og uten rettighet.

Metode

Kvalitetssikringsstudien er godkjent av personvernombud ved UNN og Regional komite for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK) nord hadde ingen innsigelser. Pasienter som var til koronar angiografi på Hjertemedisinsk avdeling ved UNN i perioden 2005 til 2012, ble registrert fortløpende i et lokalt kvalitetsregister/database godkjent av personvernombudet. Prosedyreutøvende invasive kardiolog førte inn pasient med navn, fødsels- og personnummer, samt forskjellige definerte variabler angående den bestemte pasient og prosedyren som ble gjennomført. Pasienter med stabil koronarsykdom som henvisningsdiagnose og prosedyredato i 2011 og 2012 ble randomisert blant begge kjønn og hentet ut. Følgende variabler ble hentet ut for hver pasient fra journalsystemet Distribuert Informasjons og Pasientdatasystem i Sykehus (DIPS):

• Dato henvisning var vurdert av kardiolog
• Prioritet gitt (maksimalt antall dager vurdert som akseptabel ventetid til oppstart av utredning/behandling)
• Om pasienten hadde fått status som rettighetspasient eller ikke
• Dato for frist ved gitt rettighet

Totalt ble 2349 pasientforløp hentet ut. Følgende funn ga grunn til eksklusjon i studien:

• 402 pasienter var henvist innad i UNN eller fra privatklinikker i Tromsø og manglet modul for prioritering i DIPS.
• 65 pasienter var undersøkt som øyeblikkelig hjelp, de fleste i forbindelse med innleggelse i annen avdeling. Feiloppført som elektive.
• 37 pasienter var inkludert i RABAGAST studien og ble innkalt som rutineoppfølging.
• 35 pasienter var oppført med utredning som videre plan og dermed ikke kandidater for revaskulariserende behandling.
• 16 pasienter henvist fra lokalsykehus utenfor UNN manglet prioriteringsmodul i DIPS.
• 7 pasienter manglet henvisning i DIPS.
• 6 pasienter var innkalt til rutineundersøkelse før nyretransplantasjon.
• 3 pasienter med henvisning til elektiv koronar angiografi var tatt inn som øyeblikkelig hjelp før elektiv innleggelse.
• 2 pasienter ble klaffeoperert uten revaskularisering.
• 1 pasient var egentlig henvist til høyrekateterisering.
• 1 prosedyre var feilaktig oppført to ganger.

Noen pasienter fikk utført flere prosedyrer under samme opphold og var oppført flere ganger i registeret med samme henvisning. Endelig behandling for disse pasientene ble brukt i analysene. Noen pasienter hadde flere grunner til eksklusjon, og det gjenstod totalt 1735 pasienter.

Data ble analysert med SPSS (Released 2013. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 22.0. Armonk, NY: IBM Corp.). Kvantitive data ble analysert med Mann-Whitney U-test. Kjikvadratanalyse ble brukt på kategoriske data. En p-verdi mindre enn 0,05 ble regnet som signifikant forskjell. I tabellene er tallverdier oppgitt som medianer med interkvartilavstand (IQR). Andeler er oppgitt som prosenter.

Pasienter

Pasientkarakteristika er oppgitt i tabell 1. Kjønnsfordelingen mellom rettighetspasienter og pasienter uten rettighet var forskjellig; 58,4 % av menn og 43,9 % av kvinner var gitt rettighet (p < 0,001). Median alder var henholdsvis 66 (IQR 58-73) hos rettighetspasienter og 64 (IQR 56-71) hos pasienter uten rettighet. Det var ingen signifikant forskjell i røykestatus eller kroppsmasseindeks (KMI) i gruppene. Pasienter med kjent koronarsykdom fra tidligere, i form av akutt myokardinfarkt (AMI) eller behandlet med perkutan koronar intervensjon (PCI) eller koronar bypass-kirurgi (CABG), ble oftere gitt rettighet (p < 0,001). Median tid fra mottatt henvisning til prosedyre var 55 (IQR 34-62) dager for rettighetsgruppen og 132 (IQR 99-161) for pasienter uten rettighet (p < 0,001).

Tabell 1: Alder, kroppsmasseindeks (KMI) og dager fra vurdert henvisning til prosedyre er oppgitt med median og interkvartilavstand. Andeler er oppgitt i parentes med prosent; menn og kvinner er oppgitt i prosent av kjønn totalt, mens resterende variabler er oppgitt i prosent av pasientene innenfor hver rettighetsgruppe. Forkortelser er forklart i teksten. Kjent koronarsykdom er definert som tidligere hjerteinfarkt eller revaskularisering,

Funn ved koronar angiografi

Funn ved koronar angiografi er oppgitt i tabell 2. Det var signifikant forskjell i fordeling av funn mellom rettighetsgruppene hos begge kjønn (p<0,001). Hos 58,7 % av rettighetspasienter ble det funnet behandlingstrengende koronarsykdom mot 38,3 % hos pasienter uten rettighet. 15,4 % av rettighetspasientene hadde såkalte normale koronarkar mot 32,6 % av pasientene uten rettighet.

Figur 1 viser andel av kvinner og menn med og uten kjent koronarsykdom som har fått rettighet for de ulike gruppene av funn ved koronar angiografi. Andelen av pasienter gitt rettighet øker fra gruppen med såkalte normale koronarkar, til gruppen med veggforandringer og videre til gruppen med koronarsykdom, uavhengig av kjønn og om det foreligger kjent koronarsykdom. Hos pasienter der det ble påvist koronarsykdom var det signifikant forskjell mellom menn og kvinner i andel gitt rettighet, henholdsvis 65,5% og 54,2% (p=0,001). Det var ikke signifikant forskjell i andel gitt rettighet innad i kjønnsgruppene mellom pasienter med og uten kjent koronarsykdom fra tidligere.

Figur 1: Andel av pasienter gitt rettighet inndelt i kjønn, hvorvidt pasienten har kjent koronarsykdom fra tidligere og hvilke funn som ble gjort ved koronar angiografi. Kjent koronarsykdom er definert som tidligere hjerteinfarkt eller revaskularisering.

Behandling

Behandling som ble gitt er oppgitt i tabell 3. Fordelingen av rettighetspasienter mellom de ulike behandlingsgruppene var forskjellig (p < 0,001). Pasienter med rettighet hadde oftere behov for revaskulariserende behandling. 49,2 % av pasienter med rettighet ble gitt revaskulariserende behandling mot 28,0 % av pasientene uten rettighet. 12 % av rettighetspasientene fikk ingen behandling mot 24,2 % av pasientene uten rettighet.

Figur 2 viser andel av kvinner og menn med og uten kjent koronarsykdom gitt rettighet for de ulike grupper av behandling gitt. Andelen pasienter med rettighet var høyere der det var gitt revaskulariserende behandling. Dette gjaldt for begge kjønn med og uten kjent koronarsykdom.Det var signifikant forskjell i andel gitt rettighet mellom menn og kvinner som fikk revaskulariserende behandling. Kvinner gitt revaskulariserende behandling fikk oftere rettighet dersom de hadde kjent koronarsykdom fra tidligere, sammenlignet med dem som ikke hadde kjent koronarsykdom fra tidligere (p=0,032).

Figur 2. Andel av pasienter gitt rettighet inndelt i kjønn, hvorvidt pasienten har kjent koronarsykdom fra tidligere og hvilken behandling som ble gitt. Kjent koronarsykdom er definert som tidligere hjerteinfarkt eller revaskularisering.

Diskusjon

I denne retrospektive registerstudien har vi sett på funn ved koronar angiografi og behandling gitt hos 888 pasienter med rettighet og 847 pasienter uten rettighet. Rettighetsstatusen innebærer en garanti for utredning/behandling innen en gitt frist. Pasienter med rettighet har kortere tid fra vurdert henvisning til prosedyre enn pasienter uten rettighet. Studien vår demonstrerer at vurdering av henvisning fra spesialist har vært gunstig i form av at pasienter med koronarsykdom og behov for revaskulariserende behandling oftere blir gitt rettighet. Det er likevel tydelig at mange pasienter uten tildelt rettighet har alvorlig koronarsykdom.

Alle de inkluderte pasientene er akseptert for koronar angiografi, men med ulik hastegrad. Rettighetsbegrepet skiller ikke mellom syk og frisk, men gir en dato for seneste oppstart av utredning eller behandling. Målet er at pasientene med størst behov for helsehjelp får komme til undersøkelse tidligere. Med unntak av subgrupper med moderat/alvorlig iskemi (> 10 % iskemisk myokard) har en hittil ikke kunnet vise prognostisk gevinst (død eller hjerteinfarkt) av PCI og optimal medisinsk behandling ved stabil koronarsykdom sammenlignet med optimal medisinsk behandling alene [12-15]. En ny, stor meta-analyse tyder på mortalitetsgevinst ved PCI i pasientgruppen med stabil koronarsykdom ved bruk av siste generasjons medikamentavgivende stenter (meta-analysen kunne ikke differensiere grad av iskemi forut for revaskularisering) [16]. Revaskulariserende behandling er vist å gi god symptomlindring og forbedret livskvalitet [14]. Hensikten med koronar angiografi er å avdekke behandlingskrevende koronarsykdom. I vårt datasett kan man ikke se konsekvensene av behandling gitt, men målet er symptomlindring og/eller prognostisk gevinst.

Pasientkarakteristika i vår studie danner grunnlag for prioritering, og det er både naturlig og ønskelig at det er signifikant forskjell i andel rettighetspasienter med forskjellige risikofaktorer for koronarsykdom. NORRISK-modellen, som er utarbeidet for vurdering av risiko for kardiovaskulær død de følgende 10 år, bruker flere av de nevnte risikofaktorene i beregningen. Det hadde vært interessant å se på fordelingen av pasienter med ulike risikofaktorer mellom gruppene av funn og behandling i vårt datasett. Det kan man gjøre i en oppfølgende analyse av data.

Kvinner med koronarsykdom og behov for revaskulariserende behandling fikk sjeldnere rettighet enn menn. Hos menn med funn av koronarsykdom hadde 69,0 % fått rettighet, mens 56,9 % av kvinner hadde fått rettighet. Av tabell 2 ser vi at kvinner oftere hadde normale kar ved angiografi enn menn. Studier har vist at kvinner med symptomer på angina pectoris oftere har funn av normale koronararterier eller ikke-signifikante stenoser ved koronar angiografi enn menn [17]. Det er mulig at denne kunnskapen har hatt innvirkning på hvordan kvinner prioriteres og gis rettighet. Det kan antas at sannsynligheten for koronarsykdom er vanskeligere å bedømme for kvinner enn for menn.

European Society of Cardiology har utarbeidet retningslinjer for hvilke pasienter med stabil angina pectoris som bør tilbys koronar angiografi [1]. Invasive kardiologer kan støtte seg til disse retningslinjene og prioriteringsveiledere for hjertemedisinske sykdommer, men siden hver pasient er unik vil klinisk skjønn være avgjørende. Anamnese samt ikke-invasive undersøkelser hos spesialist kan styrke eller svekke mistanken om koronarsykdom. Det er derfor viktig at henvisningen, som vanligvis er det eneste grunnlaget for vurdering, inneholder tilstrekkelig og riktig informasjon slik at søknadsmottaker kan gjøre en god vurdering. Avgjørelsen om rettighetsstatus og fastsettelse av frist er i hvert tilfelle en vurdering av søknadsbehandler. Datasettet i denne studien er hentet fra Hjertemedisinsk avdeling ved UNN sin kvalitetssikringsdatabase der informasjon er registrert under og i etterkant av angiografisk undersøkelse av pasienter. Av den grunn kan man ikke si noe om innhold og kvalitet på henvisninger fra spesialist. Det hadde vært interessant å gjøre en studie på henvisningens kvalitet og innvirkning på rettighetsstatus, tid til prosedyre, funn ved koronar angiografi og behandling ved UNN.

Det er viktig å nevne at 402 pasienter som var henvist fra sykehus i UNN eller privatklinikker i Tromsø, manglet prioriteringsmodul i DIPS. Grunnen til dette er at DIPS oppfatter at pasientene har fått løst ut fristen allerede ved første kontakt med spesialisthelsetjenesten. Pasient- og brukerrettighetsloven slår etter lovendringen 1. januar 2014 fast at alle pasienter med behov for helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten skal få en individuell frist for seneste oppstart av nødvendig helsehjelp [11]. Loven definerer helsehjelp som ”handlinger som har forebyggende, diagnostisk, behandlende, helsebevarende, rehabiliterende eller pleie- og omsorgsformål, og som er utført av helsepersonell”. Man kan da stille spørsmål ved at muligheten for behandlingsgaranti bortfaller når spesialisten henviser videre til koronar angiografi.

Omtrent 60 % av pasientene som kommer til koronar angiografi på UNN, kommer som øyeblikkelig hjelp og er ekskludert i denne oppgaven. Disse pasientene kommer til UNN enten umiddelbart, samme døgn eller i løpet av 2-3 dager.

Konklusjon

Vi har i denne retrospektive registerstudien funnet at prioritering og rettighetstildeling til pasienter henvist til koronar angiografi har vært gunstig i form av at pasienter med koronarsykdom og behov for revaskulariserende behandling signifikant oftere er gitt rettighet. Vi har også vist at prioritering og rettighetstildeling er vanskelig ved at mange pasienter med koronarsykdom ikke er blitt tildelt rettighet. Kvaliteten på henvisninger og grundighet i vurdering er avgjørende for hvor tidlig pasienter kommer til helsehjelp.

Innlegget er tidligere publisert i Hjerteforum nr. 1-2015 og trykkes med tillatelse.

Referanser

1. Task Force, M., et al., 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2013. 34(38): p. 2949-3003.
2. Sentralbyrå, S. Dødsårsaker, 2012. Available from: http://ssb.no/helse/statistikker/dodsarsak/aar/2013-11-01#content.
3. Folkehelseinstituttet. Hjerte- og karsykdommer – faktaark med helsestatistikk. Available from: http://www.fhi.no/eway/default.aspx?pid=239&trg=List_6212&Main_6157=6263:0:25,6067&MainContent_6263=6464:0:25,6068&List_6212=6218:0:25,8089:1:0:0:::0:0.
4. Kuulasmaa, K., et al., Estimation of contribution of changes in classic risk factors to trends in coronary-event rates across the WHO MONICA Project populations. Lancet, 2000. 355(9205): p. 675-87.
5. Tunstall-Pedoe, H., et al., Estimation of contribution of changes in coronary care to improving survival, event rates, and coronary heart disease mortality across the WHO MONICA Project populations. Lancet, 2000. 355(9205): p. 688-700.
6. Nygaard, E.K., V., Prioriteringsveileder — Hjertemedisinske sykdommer IS-1703. 2009, Oslo: Helsedirektoratet Avd. Kvalitet og prioritering.
7. Gifford, R.W., Jr., An algorithm for the management of resistant hypertension. Hypertension, 1988. 11(3 Pt 2): p. II101-5.
8. Helgeland, A., Treatment of mild hypertension: a five year controlled drug trial. The Oslo study. Am J Med, 1980. 69(5): p. 725-32.
9. Howard, J.P., A.N. Nowbar, and D.P. Francis, Size of blood pressure reduction from renal denervation: insights from meta-analysis of antihypertensive drug trials of 4,121 patients with focus on trial design: the CONVERGE report. Heart, 2013. 99(21): p. 1579-87.
10. Illig, K.A., et al., An implantable carotid sinus stimulator for drug-resistant hypertension: surgical technique and short-term outcome from the multicenter phase II Rheos feasibility trial. J Vasc Surg, 2006. 44(6): p. 1213-1218.
11. Jin, Y., A. Persu, and J.A. Staessen, Letter by Jin et al regarding article, «ambulatory blood pressure changes after renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension».
    Circulation, 2014. 129(20): p. e499.
12.  Shaw, L.J., et al., Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention to reduce ischemic burden: results from the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) trial nuclear substudy. Circulation, 2008. 117(10): p. 1283-91.
13. Pfisterer, M.E., M.J. Zellweger, and B.J. Gersh, Management of stable coronary artery disease. Lancet, 2010. 375(9716): p. 763-72.
14. Simoons, M.L. and S. Windecker, Controversies in cardiovascular medicine: Chronic stable coronary artery disease: drugs vs. revascularization. Eur Heart J, 2010. 31(5): p. 530-41.
15.  Hachamovitch, R., et al., Comparison of the short-term survival benefit associated with revascularization compared with medical therapy in patients with no prior coronary artery disease undergoing stress myocardial perfusion single photon emission computed tomography. Circulation, 2003. 107(23): p. 2900-7.
16. Windecker, S., et al., Revascularisation versus medical treatment in patients with stable coronary artery disease: network meta-analysis. BMJ, 2014. 348: p. g3859.
17. Patel, M.R., et al., Low diagnostic yield of elective coronary angiography. N Engl J Med, 2010. 362(10): p. 886-95.

Hanne Skjeldam

Av Hanne Skjeldam, PhD, Medisinsk vitenskapelig rådgiver, Novartis Onkologi 

Polycytemia vera er en malign klonal stamcellesykdom som drives av en overaktiv JAK-STAT signalvei. Ruxolitinib har effekt uavhengig av mutasjon og er et viktig tilskudd for PV pasienter som er resistente eller intolerante til hydroksyurea, både for å normalisere blodverdier, samt redusere plagsomme symptomer.

Polycytemia vera (PV), essensiell trombocytose (ET), myelofibrose (MF) er klassifisert som myeloproliferative neoplasier (MPN)[1]. De er alle maligne, klonale stamcellesykdommer med en rekke overlappende kliniske trekk. Generelt for alle tre, men især for ET og PV, er økt risiko for arterielle og venøse tromboser, som er den dominerende årsak til morbiditet for denne sykdomsgruppen [2]. PV er karakterisert ved forhøyede nivåer av røde blodceller, ofte i kombinasjon med høye verdier av hvite blodceller og plater [3]. Omtrent alle PV pasienter har mutasjon i Janus-kinase (JAK) som gir en overproliferasjon av blodceller [4]. Ruxolitinib (RUX) er en JAK1 og JAK2 inhibitor, som har effekt uavhengig JAK-mutasjon [5], reduserer overproduksjon av blodceller, gir kontroll over hematokrit, samt reduksjon av miltvolum og sykdomsrelaterte symptomer [6-8].

Ny forståelse av MPN

Normale hematopoietiske celler aktiveres ved at for eksempel erytropoietin bindes til reseptor. Dette gir en konformasjonsendring, fosforylering, aktivering av STAT og påfølgende celleproduksjon [9]. Hos MPN-pasienter er denne JAK-STAT signaleringen overaktiv. Oppdagelsen av mutasjoner i genet for JAK2 var det avgjørende gjennombruddet og ble banebrytende i forhold til forståelsen av kliniske trekk for MPN [10] – det gav forhåpninger om målrettet behandling. Da kun 65 % av pasienter med MF er JAK-muterte [4] var det fortsatt usikkerhet for hvorfor denne signalveien var overaktiv hos JAK-negative MPN-pasienter. Med funnet av mutasjonen i calreticulin (CALR) falt en stor brikke på plass [11], og man har nå flere mutasjoner som kan bidra til å forenkle diagnostikken av MPN-pasienter. CALR er relativt sjelden hos PV pasienter [12].

PV er blodkreft

PV er den mest vanlige formen av MPN [13]. Det er viktig å nevne at selv om PV anses for å være lite aggressiv, er PV klassifisert som blodkreft [14,15]. Den uregulerte økning i antallet blodceller, med høy hemoglobin, leukocytose og trombocytose medfører økt frekvens av trombotiske hendelser. Sykdommen utvikles gradvis gjennom ulike faser, hvor sykdommen kan utvikle seg til MF samt transformere til akutt myelogen leukemi [16]. I tillegg til å føre til en uhemmet deling av blodceller, fører også denne overaktive signalveien til en voldsom økning av inflammatoriske cytokiner som kan forklare symptomer som kløe, smerter, utmattelse og nattesvette. Dette er symptomer som RUX har vist å ha god effekt på [8].

Den uregulerte økning i antallet blodceller, med høy hemoglobin, leukocytose og trombocytose medfører økt frekvens av trombotiske hendelser. Sykdommen utvikles gradvis gjennom ulike faser, hvor sykdommen kan utvikle seg til MF samt transformasjon til akutt myelogen leukemip. I tillegg til å føre til en uhemmet celledeling av blodceller, fører også denne overaktive signalveien til en voldsom økning av inflammatoriske cytokiner som kan forklare symptomer som kløe, smerter, utmattelse og nattesvette. Dette er symptomer som RUX har vist å ha god effekt på.

Et klart medisinsk behov

Generell konsensus innen behandling av PV er å unngå kardiovaskulære komplikasjoner samtidig som man ønsker å unngå å øke risikoen for  hematologisk transformasjon. Griesshammer, Gieslinger og Mesa presenterte nylig en algoritme for behandling av PV, se figur 1 [17]. PV pasienter antas å ha en median overlevelse på 14.1 år, hvor pasienter som defineres som høyrisiko har en betydelig redusert median overlevelse [16]. Mange pasienter responderer godt på tradisjonell behandling, blodtapping og hydroksyurea (HU), men det er behov for alternativer for pasienter som ikke tolererer eller som utvikler resistens mot standardbehandling. Dette er tydelig illustrert ved at HU-resistente pasienter har en median overlevelse på 1.2 år [18]. I tillegg er det mange pasienter som har god kontroll på blodverdier, men som opplever at symptomene forringer deres livskvalitet. Pasientdagboken MPN-10 vil være et nyttig verktøy for å kartlegge symptombyrden, samt bedre kommunikasjon mellom lege og pasient. Symptomdagboken ble nylig godkjent av Legemiddelverket og er tilgjengelig på hematologisk avdeling på sykehus, eller på Blodkreftforeningen.no [19] for nedlasting.

Et viktig mål ved behandling av PV er å holde hematokrit nivå under 45 % da studier har vist at dette fører til færre kardiovaskulære dødsfall og alvorlige trombotiske hendelser [20]. HU er ofte brukt som cytoreduserende behandling for PV pasienter hvor blodtapping ikke er tilstrekkelig [4]. Den raske utviklingen av målrettet behandling gjorde at European Leukemia Net (ELN) og International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment utviklet standardiserte kriterier for behandlingsrespons, samt utarbeidet et forslag for definisjon av HU resistens og intoleranse, Tabell 1 [17,18].

Enkelte studier med begrenset observasjonstid (< 10 år) viser at HU ikke øker risiko for leukemisk transformasjon, mens 15-20 års oppfølgning har vist en akkumulert risiko for leukemisk transformasjon på opp til 24 % [21]. I Norge tar man hensyn til den potensielle leukomogene effekten av HU [22], noe som gjør at man har begrenset med alternativer for pasienter under 60 år.

Figur 1. Algoritme for behandling av polycytemia vera [17].

RUX behandling for PV pasienter

RUX er en peroral og selektiv JAK1 og JAK2 inhibitor som hemmer kinaser som medierer signaleringen av en rekke cytokiner og vekstfaktorer, viktige for hematopoiese og immunfunksjon [23]. RUX er godkjent som 1. linje behandling av symptomatisk MF og nylig også for PV pasienter som er resistente eller intolerante for HU, og tilgjengelig på individuell refusjon [23]. For MF har RUX blitt sammenlignet med placebo og beste tilgjengelige behandling, demonstrert overbevisende effekt for sykdomsrelaterte symptomer, splenomegali og forbedret overlevelse [6,7]. For PV pasienter viser resultater fra en fase 2 studie at RUX var godt tolerert og oppnådde en rask og varig klinisk respons [24]. I henhold til responskriterier fra ELN oppnådde 97 % av pasientene god respons etter 24 uker med behandling. RUX forbedret symptomer som kløe, nattesvette og skjelettsmerter allerede 4 uker etter behandlingsstart. Med tanke på virkningsmekanismen til RUX var det ikke overraskende at anemi og trombocytopeni (primært grad 1) var de mest vanlige bivirkningene. En nylig publisert fase 3 studie sammenligner effekt og bivirkninger av RUX og beste tilgjengelig behandling (BAT) hos pasienter med PV, som er resistente eller intolerante til HU etter modifiserte ELN kriterier [8]. Primært endepunkt, var sammensatt av andel pasienter som oppnådde både kontroll av hematokrit kontroll og mer enn 35 % reduksjon i miltvolum etter 32 uker. 21 % mot 1 % i henholdsvis RUX og BAT armen oppnådde primært endepunkt (P<0.0001). RUX gav også betydelige forbedringer på symptomer, vurdert fra pasientbasert spørreskjema.

Disse studiene gir informasjon om effekt og nytteverdi av RUX. RUX har effekt uavhengig av mutasjon og er et viktig tilskudd for PV pasienter som er resistente eller intolerante til HU, både for å normalisere blodverdier, samt å redusere plagsomme MPN-relaterte symptomer.

Referanser

1. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009
2. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2013;88:507-516
3. Spivak JL. Polycythemia vera: myths, mechanisms, and management. Blood 2002;100:4272-4290
4. Tefferi A, Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J Clin Oncol 2011;29:573-82
5. Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA,et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. Engl J Med. 2010 Sep 16; 363(12):1117-27
6. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Eng J Med. 2012;366(9):799-807
7. Harrison C, Kiladjian J-J, Al-Ali HK, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):787-798
8. Vannucchi AM, Kiladjian J-J, Griesshammer M, et al. Ruxoltinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015;372(5):426-435
9. Vainchenker W, Dusa A, Constantinescu SN. JAKs in pathology: role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin Cell Dev Biol 2008;19:385-93
10. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005;365:1054-61
11. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 2013 19;369(25):2379-90
12. Broséus J, Park JH, Carillo S et al. Presence of calreticulin mutations in JAK2-negative polycythemia vera. Blood. 2014 Dec 18;124(26):3964-6
13. Landgren O, Goldin LR, Kristinsson SY et al. Increased risks of polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myelofibrosis among 24,577 first-degree relatives of 11,039 patients with myeloproliferative neoplasms in Sweden. Helgadottir EA, Samuelsson J, Björkholm M.Blood 2008;112(6):2199–204
14. Vardiman JW, Brunning RD Harris NL. Chronic myeloproliferative diseases: introduction. I: Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al, red. WHO classification of tumours: tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARCPress, 2001: 17–9.
15. http://nhi.no/pasienthandboka/sykdommer/blod/polycytemia-vera-1084.html (26.05.2015)
16. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia. 2013;27:1874-1881
17. Griesshammer M, Gisslinger H, and Mesa R. Current and future treatment options for polycythemia vera. Ann Hematol. 2015; 94(6): 901–910]
18. Alvarez-Larrán A, Pereira A, Cervantes F et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1363-9
19. http://www.blodkreftforeningen.no/symptomdagboken-er-her/ (26.05.2015)
20. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013 Jan 3;368(1):22-33
21. Kiladjian JJ, Chevret S, Dosquet C et al. Treatment of polycythemia vera with hydroxyurea and pipobroman: final results of a randomized trial initiated in 1980. J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3907-13
22.  https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-diagnostikk-behandling-og-oppfolging-av-maligne-blodsykdommer (26.05. 2015)
23. JAKAVI SPC 11.03.2015
24. Verstovsek S, Passamonti F, Rambaldi A et al. A phase 2 study of ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 Inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera who are refractory or intolerant to hydroxyurea. Cancer. 2014 Feb 15;120(4):513-20

Are Martin Holm

Arnt Fiane

Av Are Martin Holm, 1. Amanuensis overlege, Lungemedisinsk avdeling. Arnt Fiane, professor avdelingsoverlege, Thoraxkirurgisk avdeling.
Begge: Hjerte-Lunge-Kar-klinikken, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet

Over 2000 mennesker dør av kroniske lungesykdommer hvert år i Norge, men bare drøyt 30 kan tilbys lungetransplantasjon. Hvem skal få? Hvilke kriterier skal vektlegges og hvordan skal vurderingen gjøres?

Lungetransplantasjoner har vært utført i Norge siden 1990 (figur 1). Litt over halvparten av de som transplanteres har emfysem. Andre  grupper er pasienter med cystisk fibrose og lungefibrose. Sjeldnere årsaker til lungetransplantasjon, er primær pulmonal hypertensjon, sarkoidose eller lymfangioleiomyomatose og andre enda sjeldnere sykdommer.

Over 70% av alle lungetransplanterte er i live etter fem år, og behandlingen er et godt tilbud til pasienter med terminal lungesykdom uten andre behandlingsalternativer (figur 2).

Antallet transplantasjoner som gjøres er imidlertid begrenset av antallet tilgjengelige organer, og for tiden gjøres litt over 30 lungetransplantasjoner hvert år i Norge.

I følge Dødsårsaksregisteret døde over 2000 mennesker i Norge i 2012 og 2013 som følge av kroniske lungesykdommer. Mange av disse kan være uegnet for transplantasjon av medisinske grunner, men det er lett forstå at det er et stort misforhold mellom det antallet som kunne ha hatt nytte av en lungetransplantasjon, og hvor mange som kan få tilbudet. Det må gjøres en prioritering, og det er mange hensyn å ta. Liv skal reddes og en knapp ressurs skal forvaltes på en rettferdig og mest mulig effektiv måte. Man skal også ta hensyn til forventningene i samfunnet som organdonorene kommer fra. I tillegg er det juridiske, økonomiske og praktiske hensyn å ta. Denne teksten skal handle om hvordan utvelgelsen av kandidater til lungetransplantasjon foregår.

Figur 1: Antall lungetransplantasjoner i Norge.

Figur 2. Overlevelse etter lungetransplantasjon i Norge (etter år 2000). Femårsoverlevelsen er 70% og tiårsoverlevelsen er 50%.

Overlevelsesgevinst

Det første, og mest åpenbare som må vurderes, er om pasienten i det hele tatt kan forventes å ha en overlevelsesgevinst av en lungetransplantasjon. Primum non nocere gjelder også her.

Det er av åpenbare grunner ikke gjort godt kontrollerte studier av dette, men siden en lungetransplantasjon er et omfattende og irreversibelt inngrep som har vidtrekkende konsekvenser for pasienten resten av livet, krever man at mottageren skal være alvorlig syk. En tommelfingerregel internasjonalt har vært en forventet overlevelse på 1-2 år (Tabell 1). Dette er åpenbart umulig å spå, men skal være en pekepinn på hvor syk pasienten må være for å komme i betraktning. Videre må pasienten ikke ha høy risiko for annen alvorlig organsykdom som ikke kan behandles og som begrenser livsutsiktene etter en transplantasjon. Dette kan være spesifikke tilstander som alvorlig nyresvikt, hjertesykdom, kronisk infeksjon eller malign sykdom de siste 2-5 år. Det kan også være mer uspesifikke indikasjoner på dårlig prognose etter lungetransplantasjon som vanskeliggjør oppfølging, som for eksempel psykisk sykdom, rusavhengighet eller dokumentert dårlig etterlevelse av behandling. Høy alder er også en veldokumentert risikofaktor for dårlig prognose etter lungetransplantasjon (1).

Disse medisinske avveiningene av mulig overlevelsesgevinst ved en lungetransplantasjon er formulert i et konsensusdokument fra The International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) (2). Her finner man også antydninger om når man mener pasienter bør henvises og transplanteres, og dette varierer noe mellom de forskjellige lungesykdommene. I artikkelen presiseres imidlertid at ”the selection of appropriate lung transplant candidates is too multifaceted to lend itself well to strict, proscriptive guidelines and instead should be the result of a process that carefully considers the unique aspects of each patient and each transplant program”. Det er også verdt å merke seg at disse anbefalingene synes å være liberale og at det må gjøres prioriteringer også basert på andre forhold ettersom organtilgangen er så begrenset.

Konsensusanbefalinger om overlevelsesutsikter fra International Society of Heart and Lung Transplantation for at pasienter skal komme i betraktning for lungetransplantasjon (2).

Hastegrad

De første årene man utførte lungetransplantasjon, ble prioriteringen gjort ut fra hvem som hadde ventet lengst, altså ut fra tid på venteliste. Dette kunne føre til at noen ble satt for tidlig på venteliste, og at pasienter med raskt progredierende sykdom og unge pasienter ikke fikk prioritet og døde på ventelisten. Man forsøker idag å gi prioritet til dem med mest alvorlig sykdom. Dette er ut fra en tanke om at alvorlig syke skal ha prioritet til behandling, slik det også fastslås i prioriteringsforskriften (3). Det er også fordi man ser at ventetiden til det kommer et egnet organ kan bli lang, og man forsøker å gi prioritet til de pasientene som kanskje ikke har tid til å vente på neste sjanse. Dette hastekriteriet er imidlertid tveegget, ettersom de alvorligst syke også ofte er de som har dårligst prognose etter en lungetransplantasjon. Det er for eksempel vist at overlevelsen hos pasienter som blir transplantert fra respirator eller ekstrakorporal mekanisk oksygenering (ECMO) er betydelig dårligere (4). Å prioritere de alvorligst syke kan dermed komme i konflikt med ønsket om å få flest mulig leveår ut av den begrensede ressurs som slike organer er.

Alder

Alder som prioriteringskriterium er kontroversielt, og diskusjonen har fått ny aktualitet etter at Norheim-utvalgets innstilling ble publisert høsten 2014 (5). Det som styrer vurderingen av alder ved organfordeling for lungetransplantasjon er to forhold: For det første er ressurstilgangen udiskutabelt knapp. Det betyr at om én får, er det en annen som ikke får. Man kan altså ikke bare vedta at alle skal få, eller bevilge seg ut av problemet med budsjettoverskridelser. Det må derfor foreligge regler om prioritering. For det andre regnes lungetransplantasjon som livreddende, eller livsforlengende behandling. Prioritering for lungetransplantasjon blir dermed et spørsmål om hvem som har mest nytte av å få muligheten til livsforlengelse. Det betyr at det vil være mest rettferdig å ta hensyn til hvem som har levd kortest; de vil ha mest å tape. I tillegg kommer som nevnt en mer generell innsikt at overlevelsen er dårligere med økende alder, uavhengig av resultatet av andre målbare medisinske indikatorer (1). Gevinsten (her: antall leveår vunnet) ved transplantasjonen kan dermed antas å være høyere hos yngre pasienter.

I Norheimutvalgets innstilling beskrives alder på tre måter. ”Alder alene” er kun et uttrykk for når man er født, og skal være irrelevant ved prioritering, kanskje på linje med skonummer eller stjernetegn. ”Alder som mål for helsetap” er imidlertid relevant, for det uttrykker behovet i et livsløpsperspektiv. En ung person som dør, vil tape mer av sin livslengde enn en eldre person som dør, og bør derfor ha prioritet. Det har vært offentlig uenighet om dette punktet, særlig når det gjelder lindrende behandling. Når man skal prioritere for livreddende eller livsforlengende behandling, som lungetransplantasjon, er det imidlertid få som vil mene at alder aldri kan tillegges vekt. ”Alder som indikatorkriterium” er Norheimutvalgets tredje forståelse av alder, og illustreres for eksempel i store registerstudier, hvor man ser at alder er en uavhengig risiko for død etter lungetransplantasjon (1).

Mennesker eldes forskjellig, og begrepet biologisk alder blir av og til brukt for å beskrive forskjeller på individer med samme kronologiske alder. I store studier av lungetransplanterte som analyserer mange parametere er imidlertid kronologisk alder en klart sterkere prediktor for død enn de fleste medisinske faktorer som blir analysert. I den tidligere siterte studien av Russo et al. som omfatter nesten 9000 lungetransplanterte pasienter kommer alle ”biologiske” parametre unntatt dialyseavhengighet og ECMO ut som mindre betydningsfulle enn alder alene (1). Det er noe uklart hva som egentlig menes med biologisk alder, og det er høyst usikkert hvilken evne en vurdering av biologisk alder har til å forutsi hvordan det vil gå. Antagelser om biologisk alder ved prioritering kan dermed fort føre til vilkårlighet, og bør behandles med skepsis.

Andre hensyn

Det diskuteres om ikke-medisinske kriterier bør tillegges betydning ved organtildeling. Skal en småbarnsmor ha prioritet fremfor en person uten forsørgeransvar? Hva med en idrettsstjerne? Skal en kriminell ha lavere rett til prioritet? Antagelig er det ikke riktig å tillegge slike hensyn noen vekt – mange vil mene at det ville stride mot helsetjenestens verdigrunnlag å forskjellsbehandle på bakgrunn av sosial eller samfunnsmessig status. Andre hensyn kunne også spille inn. Hva med en selvforskyldt sykdom, for eksempel røykerelatert KOLS? Eller hva med pasienter som man har behandlet selv, egne pasienter (i Norge: Rikshospitalpasienter)? Det er ingen ende på hvor mange slike faktorer som kunne påvirke prioriteringsbeslutningen. Selv om det ofte ikke finnes fasitsvar, er det viktig å få momentene på bordet, og at prosessen for prioritering er åpen og etterrettelig.

Den praktiske ventelisten

I praksis henviser norske leger pasienter til Lungeavdelingen ved Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet for vurdering av indikasjon for lungetransplantasjon. Ofte blir pasientene så innkalt til avdelingen for en vurdering, med enkle lungefunksjonsundersøkelser. Slike vurderinger kan så gjentas over lengre tid. Om man på et tidspunkt finner at pasienten tilfredsstiller kriteriene for lungetransplantasjon, blir pasienten utredet, altså grundig undersøkt med formålet å settes på venteliste. Til denne utredningen hører undersøkelser av hjerte, nyre, tenner, spiserør og mage og en psykiatrisk vurdering, andre undersøkelser kan også være aktuelle. Om ingen kontraindikasjoner foreligger, settes pasienten på venteliste for lungetransplantasjon. Når det foreligger et egnet organ, matchet for kroppshøyde og blodtype, gjøres en crossmatch av blodprøver fra de egnede pasientene på listen, og så gjøres det endelige valget. I denne situasjonen velges vanligvis den pasienten man antar har dårligst prognose, som altså er minst i stand til å vente på neste mulighet. For øyeblikket er det omtrent 50 pasienter på den norske ventelisten for lungetransplantasjon. Noen må vente flere år, og noen dør før de får tilbud om lungetransplantasjon.

Andre land

Prinsippene for prioritering for lungetransplantasjon (organallokasjon) er ganske like i de fleste land, men praksis varierer noe. Dette er antagelig noe avhengig av lokale politiske og juridiske forhold, og av antallet transplantasjoner som gjøres ved det enkelte senter.

I USA finnes omtrent femti regioner, hvor organer fordeles internt innen regionen (Organ Procurement Organization, OPO) (6). For å ta hensyn til forholdet mellom utsikter til overlevelse uten vs. med lungetransplantasjon, ble det fra 2005 innført et skåringssystem (Lung Allocation Score, LAS). Ut fra prognostisk betydning av spesifikke kliniske parametere beregnes i en nokså komplisert formel en skåre som skal gi et uttrykk for overlevelsesgevinsten ved lungetransplantasjon. Systemet førte til økt prioritet for de sykeste pasientene på ventelisten, og dødeligheten på ventelisten ble drastisk redusert. LAS er imidlertid blitt kritisert for å være basert på svake statistiske data om overlevelse, for ikke å vekte enkelttilstander godt nok (for eksempel pulmonal hypertensjon) og for kun å ta hensyn til overlevelse i et etårs-perspektiv. Den underliggende algoritmen er dessuten vanskelig å forstå, noe som gir systemet liten grad av transparens.

En LAS-beregning resulterer i et tall mellom 0 og 100, og pasienter med høy LAS vil kunne få prioritet for organ utenfor egen region. Lignende forhold finner man i det kontinentale Europa. I Eurotransplant-landene fordeler enkeltlandene organene internt, men pasienter med høy LAS får internasjonal prioritet (7). Frankrike og Storbritannia har sine egne systemer (8, 9).

I Sveits har man siden 2007 hatt en organfordelingslov som går langt i å spesifisere hvordan organer skal fordeles ved transplantasjon (10). De nordiske landene samarbeider om organutveksling, faglige retningslinjer og forskning gjennom Scandiatransplant, men bruker ikke noe skåringssystem(11).

Fremtiden

Selv om tilbudet av organer til transplantasjon kanskje kan økes noe, er det ikke sannsynlig at det noen gang vil kunne dekke behovet. En vanskelig prioritering vil alltid være nødvendig. Store land med høyt volum har innført skåringssystemer for prioritering. I mindre regioner som de nordiske tror vi at man vil kunne miste presisjon på den måten, ettersom skåringsalgoritmene ikke kan ta hensyn til hele det mangfold av informasjon som har betydning ved organtildeling. Kravene til en åpen og rettferdig prioritering av alle fellesressurser er imidlertid økende, og dette vil også gjelde prioritering for lungetransplantasjon. Av praktiske og etiske grunner kan selvsagt ikke hver enkelt prioriteringsbeslutning være offentlig, men kriteriene for prioritet og prosessene for organtildeling må være åpne og de bør være gjenstand for kontinuerlig evaluering, diskusjon og revisjon.

Referanser

1. Russo MJ, Davies RR, Hong KN, Iribarne A, Kawut S, et al. 2009. Who is the high-risk recipient? Predicting mortality after lung transplantation using pretransplant risk factors. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery 138:1234-8
2. Weill D, Benden C, Corris PA, Dark JH, Duane Davis R, et al. 2014. A consensus document for the selection of lung transplant candidates: 2014-An update from the Pulmonary Transplantation Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 34:1-15
3. https://www.helsetilsynet.no/no/Regelverk/Forskrifter/Forskrifter-helse-og-omsorgstjenester/Prioriteringsforskriften
4. Russo MJ, Iribarne A, Hong KN, Davies RR, Xydas S, et al. 2010. High lung allocation score is associated with increased morbidity and mortality following transplantation. Chest 137:651-7
5. https://www.regjeringen.no/nb/dokumenter/NOU-2014-12/id2076730
6. Eberlein M, Garrity ER, Orens JB. 2011. Lung allocation in the United States. Clinics in Chest Medicine 32:213-22
7. Smits JM, Nossent GD, de Vries E, Rahmel A, Meiser B, et al. 2011. Evaluation of the lung allocation score in highly urgent and urgent lung transplant candidates in Eurotransplant.
   J Heart Lung Transplant 30:22-8
8. Boussaud V, Mal H, Trinquart L, Thabut G, Danner-Boucher I, et al. 2012. One-year experience with high-emergency lung transplantation in France. Transplantation 93:1058-63
9. Cherkassky L. 2010. Rational rejection? The ethical complications of assessing organ transplant candidates in the United Kingdom and the United States. J Law Med 18:156-68
10. https://www.admin.ch/opc/de/classified/compilation/20062074/index.html
11. www.scandiatransplant.org

Tone Sjåheim

Av Tone Sjåheim, overlege dr.med. May Brit Lund, overlege dr.med. Avdeling for spesialisert lungemedisin, OUS Rikshospitalet 

Idiopatisk lungefibrose er en progressiv fibroserende lungesykdom av ukjent årsak som primært rammer eldre (>60 år). Sykdommen har dårlig prognose og det er ingen kurativ behandling. Nye medikamenter kan bremse sykdomsprogresjonen, og det er derfor viktig at diagnosen stilles tidlig i forløpet. HR-CT thorax kan være diagnostisk, evt. kreves åpen lungebiopsi.

Interstitielle lungesykdommer er tidligere omtalt i Indremedisineren [1, 2]. Idiopatisk lungefibrose (IPF) er den vanligste av de idiopatiske interstitielle pneumoniene og kjennetegnes av rask sykdomsprogresjon, alvorlig prognose og manglende respons på behandling med immundempende medikamenter. Den inflammatoriske komponenten er ikke dominerende og fibrosen dannes uten vesentlig forutgående inflammasjon. Det er viktig å skille IPF fra andre typer interstitiell lungesykdom med fibrose for å kunne forutsi prognose og valg av behandling. Den tidligere betegnelsen kryptogen fibroserende alveolitt skal ikke lenger brukes.

Definisjon

Ifølge internasjonale retningslinjer er IPF definert som en spesifikk form av kronisk, progressiv fibroserende interstitiell pneumoni av ukjent årsak som forekommer hyppigst hos voksne mellom 50 og 70 år, og er assosiert med det histopatologiske og/eller radiologiske bilde av UIP (usual interstitial pneumonia) [3].

Forekomst

Det foreligger ikke pålitelige estimater for insidens og prevalens av IPF i Norge. Utenlandske undersøkelser angir årlig insidens 7-16/100.000. Insidensen øker med alder og IPF er vanligst i 60 -70 års alder. Median alder ved diagnosetidspunkt er ca 66 år. Tilstanden ses hyppigst hos menn og de fleste er tidligere røykere. IPF forekommer sjelden hos personer under 50 år. Familiær IPF forekommer.

Klinisk presentasjon

IPF kan ha akutt eller subakutt debut. Symptomene kommer vanligvis gradvis, over få måneder til år. Ved tidlige stadier kan kliniske funn være fraværende, men bilaterale fine inspiratoriske knatrelyder over basale deler av lungene er ofte et tidlig funn [4]. IPF bør mistenkes hos eldre  med progredierende funksjonsdyspne og/eller vedvarende tørrhoste som ikke kan forklares av annen årsak, som f.eks kols eller hjertesvikt. Hos enkelte er intraktabel hoste dominerende. Allmennsymptomer som generell sykdomsfølelse, tretthet og vekttap kan forekomme, mens feber, ledd-  og muskelsmerter er uvanlig og tyder på annen tilstand. I sent stadium utvikles ofte pulmonal hypertensjon.

Utredning

Ved mistanke om IPF bør pasienten så tidlig som mulig henvises til spesialist i lungesykdommer for videre utredning.

Anamnese: Grundig anamnese er viktig for å utelukke andre årsaker som kan gi tilsvarende kliniske, radiologiske og histopatologiske funn, og bør omfatte familieanamnese, yrkes- og miljøeksponering, røykevaner, nåværende og tidligere medikamentbruk og om det foreligger bindevevssykdom/autoimmun sykdom. Ved mistanke om medikamentrelatert lungesykdom er det nyttig å sjekke nettstedet www.pneumotox.com.

Lungefunksjon: Objektiv kartlegging med spirometri, måling av gassdiffusjon (DLCO), statiske lungevolum, seks minutter gangtest og arteriell blodgass er nødvendig. Forsert vitalkapasitet (FVC) er den vanligste parameteren som følges ved IPF. Det er stor variasjon i sykdomsforløpet [5], men de fleste pasienter opplever gradvis forverring med årlig fall i FVC rundt 0,1 – 0,2 liter. En mindre andel kan ha betydelig raskere fall i lungefunksjon, mens noen kan være stabile i flere år.

Radiologi: HR-CT thorax har en sentral plass i utredning av interstitiell lungesykdom og kan være diagnostisk ved påvisning av UIP-mønster. Undersøkelsen må være av tilfredsstillende teknisk kvalitet med 1 mm snitt og bedømmes av en erfaren thoraxradiolog.

Bronkoskopi: IPF diagnose kan ikke stilles ved bronkoskopi, men undersøkelsen kan være nyttig for å utelukke infeksjon og begrense differensialdiagnostiske muligheter.

Transbronkiale lungebiopsier: Erfaringsmessig gir slike biopsier for lite vev til å stille  diagnosen IPF.

Kirurgisk (åpen) lungebiopsi: Dette er påkrevet for å stille diagnosen IPF dersom det på HR-CT thorax ikke påvises UIP-mønster. Det forutsetter imidlertid at pasientens lungefunksjon ikke er så redusert at et kirurgisk inngrep innebærer uakseptabel risiko.

Blodprøver: Blodprøver har ingen sentral plass i utredningen, men autoantistoffscreening (anti-CCP, ANA, ANCA og myosittspesifikke antistoffer) er viktig for å utelukke tilgrunnliggende bindevevssykdom/vaskulitt.

Diagnose

Diagnosen IPF krever eksklusjon av andre årsaker til interstitiell lungesykdom. Kliniske symptomer, radiologiske og histologiske funn er ikke spesifikke for IPF og tilstanden kan derfor være vanskelig å skille fra andre interstitielle lungesykdommer. Flere tilstander som kronisk hypersensitivitetspneumoni og interstitiell lungesykdom relatert til asbest, medikamenter eller bindevevssykdom kan ved langkommen sykdom også fremvise UIP-mønster. Radiologiske og evt. histologiske funn må tolkes i en klinisk sammenheng og diagnosen  IPF bør stilles på sykehus hvor det holdes tverrfaglige møter med thoraxradiolog, patolog og lungelege.

Ut fra gjeldende retningslinjer [3] kan IPF diagnosen stilles dersom det påvises UIP-mønster på HR-CT thorax og andre årsaker til radiologisk UIP-mønster kan utelukkes. Radiologisk UIP-mønster er detaljert beskrevet i retningslinjene og omfatter subpleural basal dominans, retikulære forandringer, bikakemønster (honeycombing) med eller uten traksjonsbronkieektasier samt fravær av forandringer som er uforenlig med UIP-mønster (øvre dominans, uttalt mattglass, mikronoduli, konsolidering og mosaikkperfusjon /airtrapping) (figur 1). Avgjørende for UIP-mønster er påvisning av bikakemønster. Påvisning av bikakemønster er det eneste kriteriet som skiller et definitivt UIP-mønster fra et mulig UIP-mønster (figur 2). Dersom bikakemønster ikke kan påvises på CT thorax, kreves åpen lungebiopsi for å stille IPF diagnosen. Aktuelle retninglinjer [3] gir dermed mulighet til å stille IPF diagnose uten kirurgisk lungebiopsi først når det foreligger bikakemønster – som er et uttrykk for langt fremskredet sykdom med irreversibel fibrose. Dagens retningslinjer som krever bikakemønster for diagnose, er av den grunn kritisert og under revisjon.

Indikasjon for åpen lungebiopsi via thorakotomi eller videoassistert thorakoskopi må vurderes nøye i hvert enkelt tilfelle og nytteverdi veies opp mot risiko. Et kirurgisk inngrep i narkose hos IPF pasienter kan utløse akutte forverringer og et ARDS lignende bilde. Kirurgisk biopsi anbefales derfor ikke ved sterkt redusert lungefunksjon (DLCO < 40 % av forventet verdi) eller hos pasienter over 65 år. Mange pasienter med sannsynlig IPF, og mulig UIP-mønster på CT thorax, får derfor ingen endelig diagnose og fratas derved mulighet for  medikamentell behandling.

Figur 1: HR- CT thorax med definitivt UIP-mønster hos 72 år gammel mann med gradvis økende funksjonsdyspne og hoste. Bildet viser retikulære forandringer, bikakemønster (honeycombing) og traksjonsbronkieektasier og det er fravær av forandringer som er uforenlig med UIP-mønster HR-CT thorax er dette tilfelle diagnostisk og åpen lungebiopsi er ikke nødvendig. Diagnose: IPF, da øvrige årsaker til UIP-mønster kunne utelukkes.

Figur 2. HR- CT thorax med mulig UIP-mønster hos 60 år gammel kvinne med funksjonsdyspne og hoste. Bildet viser grovt retikulært mønster med enkelte små cyster og perifere bronkieektasier, men ikke bikakemønster. Flekkvise mattglassfortetninger. Det er ikke funn som utelukker UIP. Radiologisk mest sannsynlig diagnose er non-spesifikk interstitiell pneumoni (NSIP). Kirurgisk lungebiopsi viste histologisk UIP-mønster. Diagnose: tverrfaglig diskusjon konkluderte med IPF, da øvrige årsaker til UIP-mønster kunne utelukkes.

Behandling

De siste tiår har det vært betydelig forskning vedrørende medikamentell behandling av IPF, men de fleste studier har kommet negativt ut. Prednisolon har ingen plass i behandlingen, verken alene eller i kombinasjon med andre immundempende medikamenter. Eneste unntak er ved akutte eksaserbasjoner hvor det er vanlig å behandle med høydose kortikosteroider. Imidlertid foreligger det ikke data fra  kontrollerte studier. Kombinasjonsbehandling med steroider, azathioprin og acetylcystein var tidligere anbefalt standardbehandling. Denne behandlingen ble imidlertid frarådet i 2012 etter at det ble påvist økt hospitalisering og mortalitet hos pasienter med slik trippelbehandlingen sammenlignet med monoterapi med acetylcystein eller placebo [6]. I påvente av mer dokumentasjon har monoterapi med acetylcystein (antioksidant) vært i bruk inntil nylig, men det er nå vist at atacetylcystein ikke har effekt på fall i lungefunksjon [7].

Nye medikamenter for IPF

To ulike medikamenter er nå godkjent for behandling av IPF, Esbriet (pirfenidon) og Ofev (nintedanib). Esbriet er klassifisert som et immunsuppressivt middel med antifibrotiske og antiinflammatoriske egenskaper og har vært i bruk i Norge siden februar 2012. Ofev er et antineoplastisk middel (tyrosinkinasehemmer) som nylig ble registrert i Norge (april 2015). Begge medikamentene har vist at fallet i FVC ble redusert med vel 100 ml etter 1 år sammenlignet med placebogruppene [8-10]. Esbriet eller Ofev anbefales til IPF pasienter med mild til moderat sykdom (def. FVC > 50 % og DLCO > 30 % av forventet verdi). Det foreligger ikke studier på pasienter med dårligere lungefunksjon. Det er ingen øvre grense for oppstart av behandling. Behandlingsmål er å stabilisere sykdommen og forsinke progresjon. Det er derfor viktig at diagnosen IPF stilles tidlig i forløpet, før det oppstår irreversible fibrose. Pasientene må imidlertid informeres om at behandlingen ikke forventes å bedre eller kurere sykdommen.

Behandlingen bør startes og følges opp av spesialist i lungesykdommer som har erfaring med diagnostisering og behandling av IPF. Begge medikamentene er kostbare (NOK 340.000/år) og det må søkes om individuell refusjon. Pasientene må følges tett, spesielt ved oppstart av behandlingen, med jevnlig kontroll av lungefunksjon og registrering av bivirkninger. Det pågår en rekke medikamentstudier og det forventes flere behandlingsmuligheter for IPF pasienter.

Lungetransplantasjon

Da IPF kan ha rask sykdomsprogresjon bør pasienter < 65 år henvises Rikshospitalet allerede ved diagnosetidspunktet for vurdering av mulighet for lungetransplantasjon.

Forløp og prognose

Ved tidlige stadier av sykdommen er lungefunksjonen ofte normal. Etter hvert utvikles en restriktiv ventilasjonsinnskrenkning og redusert gassdiffusjon. IPF pasienter har lenge normal arteriell blodgass i hvile, men desaturerer markert ved fysisk anstrengelse. Først ved langt fremskreden sykdom utvikles kronisk respirasjonssvikt. Median overlevelse ved IPF angis til 2-3 år etter at diagnosen er stillet. Omtrent 10 % av IPF pasienter rammes av akutt forverring. IPF eksaserbasjon har dårlig prognose med > 90 % mortalitet innen 6 måneder. Ugunstige prognostiske faktorer for overlevelse er DLCO < 40 % av forventet verdi ved diagnosetidspunktet, uttalt fibrosedannelse på HR-CT thorax, desaturering til SaO2 < 88 % ved 6 min gangtest og pulmonal hypertensjon [11].

Interessekonflikter:

Tone Sjåheim: mottatt foredrags-honorar fra InterMune og Boehringer Ingelheim Norway KS. May Brit Lund: ingen.

Referanser

1. Naalsund, A., T.M. Aaløkken, and T. Sjåheim, Idiopatiske  interstitielle pneumonier. Indremedisineren, 2013(2): p. 14-18.
2. Naalsund, A., T.M. Aaløkken, and T. Sjåheim, Diffus parenchymatøs lungesykdom – årsaker og utredning. Indremedisineren, 2013(4): p. 14-19.
3. Raghu, G., et al., An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2011. 183(6): p. 788-824.
4. Cottin, V. and J.-F. Cordier, Velcro crackles: the key for early diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis? European Respiratory Journal, 2012. 40(3): p. 519-521.
5. King Jr, T.E., A. Pardo, and M. Selman, Idiopathic pulmonary fibrosis. The Lancet, 2011. 378(9807): p. 1949-1961.
6. Raghu, G. and T.I.P.F.C.R. Network, Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis. New England Journal of Medicine, 2012. 366(21): p. 1968-1977.
7. Martinez, F., Randomized Trial of Acetylcysteine in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. New England Journal of Medicine, May 2014
8. King, T.E., et al., A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. New England Journal of Medicine, 2014. 370(22): p. 2083-2092.
9. Noble, P., et al., Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet, 2011. 377: p. 1760 – 1769.
10. Richeldi, L., G. Raghu, and A. Azuma, Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. New England Journal of Medicine, 2014. 370(22): p. 2071-2082.
11. Ley, B., H. Collard, and T. King, Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med, 2011. 183: p. 431 – 440.

Lars Gullestad

Av Professor Lars Gullestad 

Vi ser tendenser til en epidemi av hjertesvikt. Jeg vil i dette temanummeret løfte frem en del nyere og spennende aspekter innen feltet, som vi er engasjert med og som er relevant å vite for norske indremedisinere.

Vi vil i dette temaheftet om hjertesvikt gi en oppdatering innen ulike tema av hjertesvikt. Hjertesvikt forekommer hyppig og er en viktig årsak til sykdom og død i den vestlige verden. I stor grad rammer sykdommen eldre mennesker, og siden andelen eldre i befolkningen øker, regner man med at antallet med hjertesvikt vil øke betraktelig i årene som kommer.

Et karakteristisk trekk ved hjertesvikt er den hyppige forekomsten av komorbiditet som KOLS, anemi, nyresvikt, søvnapnoe, depresjon og angst. De fleste indremedisinere møter derfor disse pasientene, enten ved at pasienten har hjertesvikt som primærdiagnose eller som sekundærdiagnose.

Hjertesvikt og problemstillinger

Selv om behandlingen som er innført de siste tiårene har bedret leve-utsiktene ved hjertesvikt vesentlig, er sykelighet og dødelighet fortsatt høy. Dette indikerer at underligg-ende patologi og patofysiologiske prosesser er ufullstendig kjent eller utilstrekkelig behandlet. Vi erkjenner at hjertesvikt ikke er én sykdom, men i virkeligheten et svært heterogent sykdomsbilde. Det første skillet går på bevart vs. redusert pumpe-funksjon, som representer ulike patofysi-ologiske mekanismer og krever ulik utredning og behandling. Undertegnede omtaler først disse forhold samt noen viktige behandlingsstudier, og deretter enkelte spesifikke problemstillinger ved hjertesvikt.

Anemi

Anemi er hyppig ved hjertesvikt med en forekomst på 20-45 %, og er assosiert med redusert funksjonell kapasitet, redusert livskvalitet, flere sykehusinnleggelser og død. Man trodde lenge at det å bedre anemien ved å behandle med f.eks erytropoietin også ville bedre prognosen, men selv om mange opplever en symptomatisk effekt av dette, har de store behandlingsstudiene med erytropoietin vist skuffende resultater på harde endepunkter som dødelighet. Ofte er anemi forårsaket av jernmangel, og jernmangel forekommer også uten at anemi er tilstede. Flere behandlingsstudier med intravenøs jernbehandling har vist god symptomatisk effekt, som kan reflektere at jern er viktig i cellenes energiomsetning. Behandling med jern virker derfor å være et viktig supplement omtales nærmere av Rune Mo.

Nyresvikt

Samtidig nyresvikt er vanlig, og 20-40 % av hjertesviktpasientene har GFR < 60 ml/min. Slike pasienter har økt sykelighet og dødelighet og representerer en spesiell utfordring, både mht utredning og behandling. Både ACE-hemmere, angiotensin-reseptorblokkere, betablokkere og aldosteronantagonister (medikamenter med klasse IA indikasjon ved hjertesvikt) er alle indisert ved samtidig nyresvikt, men det kreves overvåkenhet og nøye oppfølging for å oppdage forverring av spesielt nyrefunksjon og elektrolytter. Bård Waldum-Grevbo har lenge jobbet med problem-stillingen og redegjør for forhold ved «det kardio-renale syndrom».

Atrieflimmer

Arnljot Tveit har lenge hatt fokus på atrieflimmer, inkludert atrieflimmer hos pasienter med hjertesvikt. Denne kombinasjonen er assosiert med dårligere utkomme og forekommer hos ca. 1/3 av hjertesviktpasientene. Slike pasienter krever spesiell oppfølging, og flere spørsmål bør forsøkes besvart som i) skal man prøve å konvertere rytmen, og i tilfelle hvordan (medikamenter, elektrokonvertering eller ablasjon)? ii) hvordan regulere frekvensen best, idet man ønsker å unngå både for hurtig og for langsom puls? og iii) skal de antikoaguleres, og i tilfelle hvordan?

Dilatert kardiomyopati

Dilatert kardiomyopati er en egen undergruppe av hjertesvikt og forekommer hos 10-20 % av sviktpasientene. Dilatert kardiomyopati omfatter en rekke tilstander med ulike årsaksforhold, som arytmier, infeksjoner (spesielt virus), alkohol og mutasjoner. Hos flesteparten finner man imidlertid ingen årsåk, såkalt «idiopatisk» kardiomyopati. Idopatisk kardiomyopati var tidligere regelen (80-90 %), men andelen har sunket med bedre billeddiagnostikk (ekkokardiografi og MR), genetisk kartlegging, histologisk og virusbestemmelse av myokard, Holter-monitorering og koronar angiografi. aspar Broch omtaler dette etter å ha jobbet med dette i sin doktorgrad.

Kreftsykdom

I økende grad har man blitt klar over at kreftpasienter som er vellykket behandlet for sin cancer med strålebehandling og cellegift kan utvikle senkomplikasjoner fra hjerte. Både myokard, perikard, klaffer og koronarkar kan rammes, og som kan komme til uttrykk først etter mange år. Et helt nytt fagområde «Kardio-onkologi» er blitt skapt, og understreker behovet for samarbeid over spesialitetene. Svend Aakhus har spesiell kompetanse innen dette feltet og har veiledet flere stipendiater der omfanget av kardiale senskader er blitt kartlagt.

Søvnapnoe

Søvnapnoe er også et «nytt» fenomen innen hjertemedisin. Søvnapnoe klassifiseres som obstruktiv eller sentral og synes å forekomme hos hele 40-60 % ved hjertesvikt. Mange har sett hjertesviktpasienter med en spesiell form for sentral søvnapnoe kalt Cheyne Stokes respirasjon. Disse pasientene har lange pustepauser under søvn med påfølgende hyperventilasjon. Pustepausene ledsages av store endinger i homeostasen med fall av oksygenmetning, samt forstyrrelser i syre-base balanse og autonom kontroll. Man har trodd behandling med maske ville bedre prognosen, men en av de store nyhetene ved årets hjertekonferanse i London (ESC 2015) var SERVE studien, nylig publisert i New Engl J Med (1), som ikke viste effekt av maskebehandling ved systolisk hjertesvikt og sentral søvnapnoe (negativ effekt på død). Studien og ulike andre forhold hos hjertesviktpasienter med søvnapnoe beskrives av Gunn Marit Traaen.

Svangerskap

Pasienter med hjertesykdommer som blir gravide kan gi store utford-ringer, og de fleste av oss bør kjenne til dette. Mette Estensen har vært spesielt opptatt av denne pasient-
gruppen. Det er store endringer i hemodynamikk under et normalt svangerskap med økende hjertefrekvens og minuttvolum, samt fall i perifer motstand. Et normalt hjerte vil normalt kompensere uproblematisk for endringene, mens pasienter med hjerteproblemer inkludert hjertesvikt, lettere kan få problemer og trenge spesifikk behandling og oppfølging.

CRT og ICD

De siste tiårene har en rekke «device» kommet på utstyrsmarkedet, til bruk i diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med hjertesvikt. Verdien av disse i diagnostikk og oppfølging diskuteres fortsatt, spesielt de som måler endring av hemodynamisk status. Men både ICD og CRT har nå klasse IA indikasjon hos de rette pasientene. Torbjørn Holm arbeider som elektrofysiolog og har spesiell kompetanse innen feltet, han har bl.a ledet et utvalg som har gitt norske anbefalinger for CRT-behandling (2).

Palliasjon

Torstein Hole omtaler til slutt palliasjon ved hjertesvikt. Palliasjon har lenge vært et fokusområde for onkologer, men burde interessere alt helsepersonell, inkludert indremedisinere og kardiologer. Det å kunne lindre plager av langtkommen hjertesvikt må også anses som viktig. Hole har lenge hatt fokus på problemstillinger knyttet til livets sluttfase og har satt behandling i system. Hjertesvikt er alvorlig og har dårlig prognose; «verre» enn ved de flest kreftformer. Forløpet er imidlertid variabelt og vanskelig å forutsi. Ved kreftsykdom kan opptreden av en metastase være tegn på forverring, mens man har ikke slike klare tegn innen hjertesvikt. Temaet burde ha interesse for de fleste leger.

Jeg håper dere finner artiklene i dette temanummeret av Indremedisineren interessante. Og lykke til med lesningen!

Lars Gullestad

Temaredaktør

Referanser

1. M.R. Cowie et al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. N Engl J Med 2015; 373:1095-1105. DOI: 10.1056/NEJMoa1506459
2. T. Holm et al. Kardial resynkroniseringsterapi ved hjertesvikt – norske retningslinjer. Tidsskr Nor Legeforen 2014; Nr 10. http://tidsskriftet.no/article/3176135/#doi

Lars Gullestad

Av Lars Gullestad, overlege, kardiologisk avdeling, OUS Rikshospitalet og professor, Universitetet i Oslo 

Hjertesvikt øker i omfang. Den nye epidemien preges i større grad av bevart systolisk funksjon. Artikkelen redegjør for forekomst, nomenklatur, diagnostikk og noen nyheter fra
de siste årene innen behandling av hjertesvikt.

Forekomst og patofysiologi

Hjertesvikt er en hyppig og viktig årsak til sykdom og død i den vestlige verden. Insidensen av hjertesvikt er på ca. 1 % hos personer >65 år. Prevalensen i befolkningen er 1-3 %, mens eldre >75 år har en prevalens på >10 %.

Behandlingen av mange sykdommer som disponerer for hjertesvikt, som hypertensjon og akutt hjerteinfarkt, har bidratt til å bedre leveutsiktene vesentlig de senere år. Samtidig eldes befolkningen med økt sykelighet og dødelighet. Man regner derfor med at antallet med hjertesvikt også vil øke betydelig i årene som kommer («hjertesviktepidemi»). Leveutsiktene ved hjertesvikt er faktisk lavere enn ved de aller fleste kreftformer.

Omtrent 50 % av hjertesviktpasientene har redusert pumpefunksjon (HFrEF, «”klassisk HF»=systolisk hjertesvikt). 50 % har imidlertid bibeholdt pumpefunksjon, med et stivt og lite elastisk hjerte (HFpEF – p for preserved). HFpEF ble tidligere oppfattet som en ren forstyrrelse i diastolen, men nyere undersøkelser viser at kun ca 2/3 av disse har diastolisk dysfunksjon Siden den diastoliske funksjonen kan være normal/nær normal brukes nå betegnelsen HFpEF i internasjonal litteratur.

I takt med økende forekomst av hjertesvikt har antallet innleggelser i sykehus for dette økt i den vestlige verden, spesielt i USA. Økningen i mange europeiske land har avtatt, og i enkelte land, slik som i Sverige, har man t.o.m. sett en reduksjon, som hovedsaklig tilskrives egne hjertesviktpoliklinikker. Man har også observert et skifte i «epidemien», der en større andel av innleggelsene skyldes HFpEF, mens det har vært en reduksjon i HFrEF.

Patofysiologien ved HFpEF er langt mere kompleks en tidligere antatt (Figur 1). I tillegg til diastolisk dysfunksjon kan man se forstyrrelser i systolisk hjertefunksjon, krontrop dysfunksjon (manglende evne til å øke hjertefrekvens under arbeid), høyresidig ventrikkeldysfunksjon, redusert atrial funksjon, pulmonal hypertensjon, endotelial dysfunksjon og endringer i perifer muskelmetabolisme.

Pasienter med syndromet HFpEF  er derfor svært forskjellige. Denne heterogeniteten er sannsynligvis årsak til at så mange av medikamentene som har vært effektive ved HFrEF (ACE-hemmere, angiotensinreseptor-blokkere, betablokkere, aldosteronblokkere), ikke har vist tilsvarende effekt ved HFpEF.

Klassifisering

Kjent er New York Heart Association (NYHA) sin funksjonsklassifisering (NYHA I-IV) som ofte benyttes (Tabell 1). Selv om NYHA-klassifiseringen har sine svakheter, gir den en grov pekepinn på hvor uttalt sykdommen er, og den gir prognostisk informasjon. På bakgrunn av sviktsykdommens progressive karakter, brukes i økende omfang stadieinndeling (Tabell 2), som tar hensyn til risikofaktorer, og at tidlig intervensjon kan hindre utvikling av manifest hjertesvikt. Denne inndelingen er pedagogisk i den forstand at den åpner for ulik behandling

på ulike stadier. For eksempel vil behandlingen på stadium A, altså før pasienten utvikler organpåvirkning, ta utgangspunkt i reduksjon av risikofaktorer, som f.eks. behandling av hypertensjon. Behandling av stadium C og D tar derimot utgangspunkt i pasientens hjertesviktsymptomer og underliggende funksjonsforstyrrelse av hjertet.

Diagnostikk

Diagnostikk av hjertesvikt kan være vanskelig, men viktig, da diagnosen som regel innebærer livslang oppfølging og behandling. En finsk undersøkelse viste at allmennpraktiserende leger stilte diagnosen feil i 34 % av tilfellene, hvilket understreker betydningen av adekvat diagnostikk. For å stille diagnosen hjertesvikt hos en pasient må 3 kriterier oppfylles:

• Det er symptomer på hjertesvikt
• Det er typisk kliniske funn som ved hjertesvikt
• Det er objektive holdepunkter for strukturelle eller funksjonelle forstyrrelser i hjertet

Dersom man mistenker hjertesvikt ut fra anamnese, funn og evt EKG, er BNP/NT-proBNP et viktig verktøy. Dette er kardiale hormoner som korrelerer sterkt til hjertets fyllingstrykk og strekk og er regelmessig forøket ved hjertesvikt (både HFrEF og HFpEF, nivået er ofte høyere ved HFrEF). Den viktigste verdien av BNP/NT-proBNP er imidlertid deres negative prediktive verdi. En normal verdi vil nesten utelukke hjertesvikt, og man må tenke på andre årsaker til pasientens plager, mens en høy verdi kan være årsak til hjertesvikt, men kan også ha andre årsaker som nyresvikt. Ved en høy verdi bør pasienten henvises til ekkokardiografi. Det er viktig å vite hvilket peptid av BNP/NT-proBNP som måles, hvilken benevning som brukes, og hva som er laboratoriets referanseverdi (Kit til BNP lages av ulke leverandører, mens Roche har monopol på NT-proBNP).

Fig. 1: Figuren viser ulike patofysiologiske mekanismer knyttet til hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF).

Behandling:

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF).

Førstelinje-behandlingen av hjertesvikt med HFrEF er ACE-hemmere/angiotensinreseptor blokkere, betablokkere og aldosteronblokkere, mens diuretika, digitalis, antikoagulasjon og statiner gis individuelt. I 2014 ble PARADIGM studien publisert (1).

I PARADIGM ble mer enn 8000 pasienter med systolisk hjertesvikt og NYHA-klasse II-III randomisert til medikamentet til nå betegnet LCZ696 (kombinert angiotensinreseptor-blokker (Valsartan) og neprilisyn-hemmer) eller ACE-hemmeren enalapril (standard i mange store hjertesviktstudier). Det aktive medikamentet hemmet således renin-angiotensinsystemet (Valsartan) og ga samtid økning av en rekke «gunstige» peptider, inkludert natriuretiske peptider (Figur 2).
Resultatene viste en reduksjon på 20 % av det primære endepunkt på kardiovaskulær dødelighet eller sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt. Videre reduserte LCZ969 total dødelighet med 16 %, antall akuttbesøk på legevakt med 34 %, antall hospitaliseringer for forverret hjertesvikt med 21 %, antall innleggelser i overvåkingsavdelinger med 18 %, behov for inotrope medikamenter med 31 % antall implantasjoner av device (”hjertestarter” (ICD) og kronisk resynkroniserings terapi (CRT)) med 22 %. I tillegg bedret LCZ969 funksjonell status uttrykt som lavere NYHA-klasse. Bivirkningsprofilen var gunstig med mindre utvikling av nyresvikt og færre med hyperkalemi.  Dette er første «gjennombrudd» av medikamentell behandling av systolisk hjertesvikt på 15 år, og medikamentet vil sannsynligvis få en fremtredende plass når det kommer på markedet på nyåret. Det vil trolig erstatte ACE-hemmer/angiotensinreseptor-blokker som behandlingsvalg.

Hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF).

Denne tilstanden bærer preg av utilstrekkelig kunnskap om patofysiologien, og foreløpig har ingen medikamenter vist overbevisende effekt på kliniske endepunkter som sykehusinnleggelser og død. Behandlingen er således rent symptomatisk (diuretika ved behov) og profylaktisk (antihypertensiva, ASA og statin ved koronarsykdom, samt warfarin/NOAC evt betablokkere/digitalis ved atrieflimmer).

Ved HFpEF er hjertet i stor grad preget av endringer i ekstracellulær matriks med fibrosedannelse, som gir øket stivhet av hjertet med økte fyllingstrykk. Aldosteronblokkere har nå veldokumentert effekt ved HFrEF og er et naturlig 3. valg etter ACE-hemmer/angiotensinreseptorblokker og betablokkere. Siden aldosteron-blokkere har anti-fibrotiske egenskaper har disse også vært lansert som et potensielt behandlingsalternativ ved HFpEF. TOPCAT studien inkluderte 3445 pasienter fra 6 land (USA, Canada, Brasil, Argentina, Russland og Georgia) med symptomatisk hjertesvikt, alder >50 år, venstre ventrikkelfunksjon med EF >45 %, som enten hadde vært hospitalisert siste år for hjertesvikt eller hadde forøket BNP eller NT-proBNP. Pasientene ble randomisert til behandling med aldosteronblokkeren spironolaktone eller placebo. Det primære endepunktet, kardiovaskulær død, hospitalisering for hjertesvikt, eller gjenopplivning etter plutselig død, ble numerisk redusert, men ikke signifikant (HR 0.89; 95%-CI 0.77-1.04). Det var imidlertid en signifikant effekt på antall hospitaliseringer for hjertesvikt.

Senere analyser fra studien har vist slående regionale forskjeller. Pasienter inkludert i Russland og Georgia hadde en usedvanlig lav hendelsesrate (død i placebogruppe var f.eks. på 2.3 pr 100 pasientår), og man så her ingen tegn til effekt av spironolaktone. Til motsetning hadde pasienter inkludert i USA, CANADA, Argentina og Brasil langt flere hendelser (død i placebo-gruppen på 12.6 pr 100 pasientår), og spironolaktone reduserte det primære endepunkt med 35 % sammenlignet med placebo. Man skal selvsagt være forsiktig med å trekke konklusjoner ut fra subanalyser, men forskjellene var såpass slående at mange nok vil sette pasienter med HFpEF på aldosteronblokkere, spesielt dersom det foreligger øket nivå av BNP/NT-proBNP.

En nøkkel til bedret behandling ved tilstanden ligger nok i bedre forståelse av underliggende mekanismer, samt en bedre klassifikasjon av de ulike pasientene. Et fremtredende funn ved HFpEF er hyppig forekomst av komorbiditet som hypertensjon, diabetes mellitus, anemi, fedme, koronar hjertesykdom, dekondisjonering og kronisk obstruktiv lungesykdom. Sameksistens av disse tilstandene gjør det ekstra vanskelig å stille diagnosen og gi optimal behandling, og krever en bred tilnærming.

Fig. 2: Figuren viser virkningsmekanismen for LCZ696. Valsartan hemmer RAS systemet. Neprilysin hindrer nedbryting, dvs øker «gunstige» vasoaktive peptider.

Akutt hjertesvikt

Innleggelse for akutt hjertesvikt er vanlig og skyldes i de fleste tilfeller akutt forverring av en allerede kjent kronisk svikt, men kan også debutere i forbindelse med akutte hendelser som hjerteinfarkt. Ofte foreligger væskeretensjon med overhydrering, lavt minuttvolum eller en kombinasjon. Det foreligger få randomiserte kliniske studier ved tilstanden, og av de som er gjennomført har ingen vist effekt på kardiovaskulære hendelser. Dette gjelder positive inotrope medikamenter (dobutamin, fosfodiasterasehemmer, levosi-mendan), adenosinreseptor-antagonister, nesiritide (BNP-analog) og vasopressin-analoger.

Ett nytt behandlingsprinsipp som kan synes lovende er bruk av serelaxin. Dette er et vasoaktivt peptid med vasodilatoriske, anti-inflammatoriske og pro-angiogenetiske effekter, som er forsøkt i 2 studier med akutt hjertesvikt. Sammenlignet med placebo, reduserte serelaxin det primære endepunkt dyspne. Dødelighet ble også redusert, men bedre evidens kreves før dette kan bli en standard behandling. En ny studie (RELAX-AHF2) med 6375 pasienter er derfor startet.

Teknologi ved hjertesvikt

Ny teknologi brukes i stadig større omfang ved hjertesvikt både i diagnose og behandling.

Hjertestartere (ICD) brukes hos alle som har overlevd hjertestans, samt ved hjertesvikt med lav EF (<35 %). Kardial resynkroniseringsbehandling (CRT) har 1A anbefaling hos pasienter med HFrEF med EF <35 %, NYHA-klasse II-IV, QRS bredde >130 ms. Effekten er størst ved venstre grenblokk og QRS >150 ms (se egne artikler av T Holm og medarbeidere). En annen ny teknologi er vagus-stimulering for å bedre den autonome balansen. De første åpne pilotstudier og en randomisert mindre studie er gjennomført, og resultatene synes lovende. Større randomiserte studier behøves.

Det er også utarbeidet ulike type sensorer for hjemme-monitorering. I en studie der man samlet data fra hemodynamisk monitorering av trykket i lille kretsløp, ble innleggelsesraten for hjertesvikt betydelig redusert (CHAMPION studien).

Oppsummering

Hjertesvikt er vanlig. Bedret behandling av underliggende sykdommer gjør at stadig flere lever lenger med sin sykdom. Samtidig øker antall eldre i befolkningen. Man regner derfor med at forekomsten av hjertesvikt vil øke betydelig i årene fremover. En korrekt diagnose er sentral og krever symptomer så vel som objektiv verifikasjon av underliggende reduksjon av myokardfunksjon. Halvparten av de som har hjertesvikt, har redusert pumpefunksjon (HFrEF), mens pumpefunksjonen hos den andre halvparten er bevart (HFpEF). Komorbiditet er vanlig ved hjertesvikt, slik at en vellykket behandling er avhengig av en bred «indremedisinsk» tilnærming. Mens behandlingen ved HFrEF er betydelig forbedret med medikamenter og
CRT/ICD siste årene, har behandlingen av pasienter med HFpEF ikke vist tilsvarende bedring. Med unntak av aldosteronblokkere, som mange trolig vil ha glede av, er behandlingen rent symptomatisk.

Retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) (2) og American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) (3) danner grunnlaget for dagens behandlingsanbefalinger. Det foregår en kontinuerlig utvikling på alle felter fra epidemiologi, patofysiologi, diagnostikk og behandling slik at retningslinjer må omskrives med jevne mellomrom. Morgendagens behandling blir trolig mer individrettet og rettet spesifikt mot underliggende patofysiologiske prosesser.

Referanser

1. McMurray JJV et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure, N Engl J Med 2014; 371;993
2. ESC guidelines for treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2012;33:1787
3. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure, J Am Coll Cardiol 2013;62(16): e147-e239

Rune Mo

Av Rune Mo, Overlege dr.med. Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs hospital, Trondheim 

Medikamentell behandling, kardial resynkroniseringsterapi og livsstilstiltak reduserer symptomer, sykelighet og dødelighet ved kronisk hjertesvikt. Men selv ved optimal behandling, vil mange pasienter fortsatt ha symptomer,  redusert funksjonsnivå og begrenset prognose. Terapeutisk fokus bør også rettes mot komorbiditet. Anemi og jernmangel påvises hyppig ved hjertesvikt. Både anemi og jernmangel er relatert til hjertesvikt per se, til alvorlighetsgraden av hjertesvikt, og til prognose. Mens stimulering av erytropoesen ved anemi  ikke har gitt sikre positive resultater, kan. intravenøs jerntilførsel bedre livskvalitet og funksjonsnivå ved jernmangel hos pasienter med kronisk hjertesvikt.

Anemi ved hjertesvikt – forekomst, årsaker og utredning.

Anemi, definert av WHO som hemo-globin < 12 g/dl hos kvinner og < 13 g/dl hos menn, vil kunne påvises hos 25-40% av pasienter med kronisk hjertesvikt (1). Forekomsten øker med alvorlighetsgraden av svikt og kan påvises både ved redusert og bevart ejeksjonsfraksjon (3). Symptomer på anemi som dyspnoe og fatigue, vil være vanskelig å skille fra symptomer på hjertesvikt. Mens friske individer i noen grad kan kompensere for anemi, vil pasienter med hjertesvikt ha reduserte kompensasjonsmuligheter, fortrinnsvis på grunn av redusert evne til å øke hjerteminuttvolumet. Anemi er assosiert med redusert funksjonsnivå, lavere livskvalitet, hyppigere sykehusinnleggelser og økt mortalitet (4,5).

Mange forhold ved hjertesvikt kan bidra til anemi, slik som kronisk inflammasjon, økt plasmavolum, dårlig ernæringsstatus og jern-mangel. ACE- hemmere står sentralt i behandlingen av hjertesvikt, men kan også hemme erytropoesen.  Samtidig nyresvikt i et kardiorenalt syndrom, kan være forbundet med renal anemi. Anemi er et vesentlig klinisk funn, generelt såvel som ved hjertesvikt spesielt.  Anemi kan være et uttrykk for annen alvorlig sykdom. Utredning er som regel indisert med tanke på slik bakenforliggende patologi, som i sin tur kan ha behandlingsmessig konsekvens.

Behandling av anemi ved hjertesvikt.

Årsaker til anemi som jern-, B12- eller folatmangel, må vurderes for spesifikk behandling. På samme måte skal utredning og behandling rettes mot sykdommer og tilstander med sekundær anemi. Ved anemi og hjertesvikt har vi begrenset dokumentasjon for blodtransfusjon, og ikke grunnlag for sterke anbefalinger. Med utgangspunkt i tilgjengelig kunnskap, anbefaler American College of Physicians en restriktiv holdning til transfusjon. Anbefalingen gjelder hospitaliserte pasienter med koronarsykdom uten at hjertesvikt nevnes spesielt. Mulig indikasjon for transfusjon gis ved hemoglobin under 7-8 g/dl (6). Hvis blod skal transfunderes ved hjertesvikt, må det samtidig tas hensyn til volumstatus.

Ved hjertesvikt og anemi uten påvisbar årsak, har det vært interesse for medikamenter som stimulerer erytropoesen. Flere mindre studier har rapportert gunstige effekter av slike medikamenter (7). Likevel viste en metaanalyse på 17 studier av erytropoese-stimulerende substanser ved hjertesykdom, hjertesvikt eller koronarsykdom, manglende klinisk gevinst så vel som økt risiko for tromboemboliske hendelser (8). Den største studien i denne sammenheng er RED-HF som inkluderte 2278 pasienter med systolisk hjertesvikt og hemoglobin 9.0 -12.0 g/dl (9). Pasientene ble randomisert til darbepoetin alfa med hemoglobin-mål på 13 g/dl eller til placebo. Det var ingen forskjell mellom behandlings- og placebogruppen i primært endepunkt som omfattet total død eller hospitalisering for hjertesvikt (50.7 vs. 49.6%). Mens forekomst av slag ikke var statistisk signifikant forskjellig (3,7 vs.2,7 %), var tromboemboliske hendelser hyppigere i behandlingsgruppen (13,5 vs. 10,0 %).  Utvalgte resultater fra RED-HF er presentert i Tabell 1.

Retningslinjer og anbefalinger for anemi ved hjertesvikt.

Europeiske retningslinjer fra 2012 anmerker anemi som viktig komorbiditet ved hjertesvikt. Retningslinjene refererer til dokumenterte assosiasjoner til symptomer, funksjonsnivå, risiko for sykehusinnleggelse og mortalitet (10). Utredning av anemi anbefales, og årsaker bør behandles på vanlig måte. Det gis ingen anbefalinger om bruk av erytropoese-stimulerende medikamenter. I retningslinjer fra American College of Cardiology Foundation (ACCF) og American Heart Association (AHA) fra 2013 avstår en fra spesifikke anbefalinger om behandling av anemi ved hjertesvikt (7). Retningslinjene fra American College of Physicians tilråder altså en restriktiv holdning til transfusjoner og fraråder bruk av erytropoese-stimulerende medikamenter ved mild til moderat anemi og hjertesvikt  (6).

Jernmangel ved hjertesvikt – forekomst, årsaker og utredning.

Jernmangel har tradisjonelt kun blitt vurdert hvis en har påvist anemi, men mye tyder på at jernmangel bør vurderes som selvstendig faktor.  Som anemi, er jernmangel en av de vanligste komorbiditeter ved hjertesvikt. Jernmangel, med eller uten anemi, foreligger hos opptil 50% av pasienter med kronisk hjertesvikt, og forekomsten øker med økende NYHA-klasse (11). Selv hos pasienter med mild til moderat hjertesvikt, kan jernmangel påvises hos mer enn 30% (12). Forekomsten omfatter både absolutt jernmangel med lave jernlagre, og funksjonell jernmangel med lave nivåer av tilgjengelig jern (13).  Dårlig ernæringsstatus med lavt peroralt jerntilbud, redusert intestinalt opptak , samt jerntap ved bruk av platehemmere eller antikoagulasjon, kan føre til ut-arming av jernlagrene og absolutt jernmangel. Hjertesvikt er samtidig forbundet med kronisk inflammasjon som kan binde jern og gi funksjonell jernmangel. I kliniske studier som refereres nedenfor, defineres jernmangel som ferritin < 100 ng/ml (absolutt jernmangel) eller ferritin 100- 299 ng/ml og transferrinmetning < 20 % (funksjonell jernmangel). En høy grenseverdi for ferritin ved absolutt jernmangel tar høyde for kronisk inflammasjon ved hjertesvikt. Jern har en sentral rolle i oksygentransport og i oksydativ metabolisme (14). Jernmangel vil derfor ha konsekvenser for funksjonsnivået generelt, samt for myokard og skjelettmuskulatur spesielt. Uavhengig av anemi, er jernmangel relatert til symptomer, redusert funksjonsnivå og mortalitet (11). Jernstatus kan ofte være ukjent hos pasienter med hjertesvikt (15). I europeiske retningslinjer anbefales derfor rutinemessig jerndiagnostikk (10).

Behandling av jernmangel ved hjertesvikt.

Mens det kun foreligger sparsomme data på peroral jerntilførsel ved hjertesvikt, har to større randomiserte studier på intravenøs jerntilførsel vist positive resultater på livskvalitet og funksjonsparametre (16,17). I FAIR-HF-studien (16) ble 459 pasienter med hjertesvikt i NYHA-klasse 2-3 og EF < 40-45% inkludert ved jernmangel definert som ovenfor. Dette var pasienter med og uten anemi (hemoglobin 9,5- 13,5 g/dl). Pasientene ble randomisert til placebo eller intravenøs tilførsel av 200 mg jernkarboksymaltose  i.v. 1 gang per uke inntil jernlagrene var normale, og deretter 200 mg i.v. hver fjerde uke. Etter 24 uker rapporterte pasientene i behandlingsgruppen  bedret livskvalitet, høyere NYHA-klasse og signifikant økt distanse ved 6-minutters gangtest (39 vs. 9 meter, p < 0.001). Resultatene var uavhengige av NYHA-klasse, EF og hemoglobin-nivå. Det var ikke forskjell mellom gruppene i  mortalitet eller uheldige hendelser, og det kom ikke til alvorlige allergiske reaksjoner.

I CONFIRM-H F- studien (17) ble 304 pasienter med kronisk hjertesvikt, gjennomsnittsalder 70 år, NYHA- klasse 2-3, EF < 45% og påvist jernmangel, randomisert til jernkarboksymaltose i.v. eller placebo (0.9% NaCl). Jernmangel ble definert som angitt ovenfor. I kontrast til forrige studie som ga repeterte infusjoner, ble det i CONFIRM-HF gitt bolusinfusjoner med jern på 500-1000 mg i første behandlingsuke og eventuelt tillegg i uke 6 for å korrigere fortsatt jernmangel. I denne terapifasen ble det gitt mellom 500 og 2000 mg jern, og for de fleste pasientene kunne dette oppnås ved 1-2 infusjoner. Det primære endepunktet var 6-minutters gangdistanse etter 24 uker. Behandlingsgruppen økte gangdistansen med 18 meter, mens placebo-gruppen opplevd et fall på 16 meter. Forskjellen mellom gruppene var statistisk signifikant og vedvarte i oppfølgingstiden på 52 uker. I tillegg kom behandlingsgruppen bedre ut i fatigue-score, selvrapportert helse og NYHA-klasse. Jerntilførsel ga også redusert hyppighet av sykehusinnleggelser med forverret hjertesvikt. Det ble ikke observert gruppeforskjeller med tanke på uheldige hendelser. Viktige funn fra CONFIRM-HF er summert i Tabell 2.

Fersk metaanalyse antyder effekt på sykehusinnleggelser og mortalitet.

Effekten av jerninfusjon på sykehusinnleggelser og mortalitet er så langt ikke dokumentert i enkeltstudier. Ved årets europeiske hjertemedisinske kongress i slutten av august, ble det imidlertid lagt frem en meta-analyse (18) basert på data fra FAIR-HF, CONFIRM-HF samt to mindre randomiserte og dobbel-blindete studier, FER-CARS-01 (n=72) (19) og EFFICACY-HF (n= 35) (20).  Verken pilotstudien FER-CARS-01 eller EFFICACY-HF, som ble avbrutt på grunn av rekrutteringsproblemer, er publisert på vanlig måte. Meta-analysen omfattet 504 pasienter i behandlingsgruppen og 335 pasienter i placebogruppen. Pasientene hadde systolisk hjertesvikt, en gjennomsnittsalder på 68 år, besto av ca 50% kvinner, var optimalt medikamentelt behandlet, og hadde et funksjonsnivå tilsvarende NYHA-klasse II-III. Hemoglobin var i gjennomsnitt 12 g/dl. Jernkarboksymaltose ble gitt intravenøst i en middeldose på 1679 mg. Det ble ikke påvist forskjeller i bivirkninger eller alvorlige hendelser mellom behandlings- og placebogruppene.

Det primære endepunktet, kardio-vaskulær hospitalisering eller død, ble i behandlingsgruppen redusert med 41% (RR 0.59; 95% konfidens-

intervall 0,40-0,88; p = 0.009). I en analyse på tid til første hendelse (time-to first-event) var forskjellen mellom behandlings- og placebogruppene ikke statistisk signifikant (RR 0,70;  95% konfidens-intervall 0,48–1,02; p= 0,062). Som det fremgår av tabell 3, var det også tildels signifikante, til dels ikke signifikante behandlingseffekter på andre, sekundære og kombinerte endepunkter. I forfatternes egen konklusjon, bør resultatene like fullt bekreftes i en randomisert studie med riktig design, tilstrekkelig størrelse og statistisk styrke.

Jernsubstitusjon – peroralt eller intravenøst?

Tradisjonelt korrigeres jernmangel peroralt (13, 21). Peroral jerntilførsel kan imidlertid være forbundet med gastrointestinale bivirkninger, og med det redusert compliance.
Peroral jernsubstitusjon begrenses også av opptaket. Inntak av 100-200 mg jern som tabletter, vil gi et opptak av 20-30 mg jern. Ved hjertesvikt, kan intestinalt ødem og redusert blodstrøm gi ytterligere redusert opptak. Absorpsjonen er best i surt miljø, og jerntabletter anbefales gjerne tatt sammen med vitamin-C. Protonpumpehemmere og H2-blokkere kan på samme grunnlag hemme opptaket. Peroralt jerntilskudd krever generelt også lang behandlingstid for å korrigere jernlagrene og vil ofte være utilstrekkelig ved blødning, nyresykdom eller malignitet. Med tanke på klinisk evidens, foreligger det i dag ikke studier på peroral jerntilførsel ved hjertesvikt og jernmangel (13).  RONOUT-studien (NCT02188784) er imidlertid underveis og skal analysere effekten av peroralt jerntilskudd på maksimalt O2-opptak i pasientgruppen.  Intravenøst kan en tilføre opptil 1000 mg jern daglig og med det korrigere jernmangel hos de fleste pasienter ved én infusjon (22). Generelt refereres få komplikasjoner med de nye jernformuleringene som gis intravenøst. Alvorlige bivirkninger er rapportert i en frekvens på mindre enn 1: 200 000 infusjoner. Likevel skal en både for eldre og moderne jernforbindelser være oppmerksom på muligheten for allergiske reaksjoner ved infusjon og ivaretaanafylaksiberedskap. Det anbefales 30-minutters observasjon etter behandling. Umiddelbare bivirkninger kan være feber, artralgier, flushing og myalgier. Ved aktive infeksjoner frarådes intravenøs jerntilførsel. Jern intravenøst ikke gir økt infeksjonsrisiko.

Retningslinjer og anbefalinger for jernmangel ved hjertesvikt.

Det foreligger altså dokumentasjon på symptomatisk effekt av i.v. jerntilførsel ved kronisk hjertesvikt og jernmangel. Den ferske meta-analysen som er referert ovenfor, antyder også at i.v. jerntilførsel kan redusere sykehusinnleggelser og død. Data på morbiditet og mortalitet mangler likevel i stor grad. I tillegg er ikke langtidseffekter og sikkerhet ved behandling kjent ut over et år.  Europeiske retningslinjer fra 2012 (10) sier at jernbehandling kan vurderes hos pasienter med kronisk hjertesvikt, uten at det gis klare anbefalinger. De amerikanske retningslinjene fra 2013 (7) gir heller ingen anbefalinger i denne sammenheng.  En nylig publisert lederartikkel i European Heart Journal (23) drøfter hvilken status i.v. jerntilførsel har i dag. Drøftingen har ikke form av en anbefaling, men konkluderer med at jern i.v. nå kan vurderes hos pasienter som fortsatt er symptomatiske på tross av all medikamentell og instrumentell behandling som har etablerte anbefalinger.

Sammenfatning.

Anemi og jernmangel forekommer hyppig og er relatert til symptomer, morbiditet og mortalitet ved kronisk hjertesvikt. Begge tilstander er viktige komorbide forhold som bør påvises og utredes med tanke på bakenforliggende og eventuelt behandlingstrengende patologi. Spesifikk behandling av anemi med erytropoese-stimulerende medikamenter er ikke anbefalt på grunn av negative studieresultater. Peroral jernsubstitusjon kan være forbundet med praktiske problemer og har så langt ingen dokumentasjon ved jernmangel og hjertesvikt. På den annen side kan i.v. jerntilførsel i samme pasientgruppe gi gunstige symptomatiske effekter. På tross av positive resultater i en nylig publisert meta-analyse, gir dagens kunnskapsnivå ikke grunnlag for endelige konklusjoner vedrørende effekt av i.v. jerntilførsel på sykehusinnleggelser og mortalitet.

Interessekonflikt: Forfatteren har mottatt forelesningshonorar fra Vifor Pharma.

Referanser

1. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcome. Circulation 2003; 107:223.
2. Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, et al.  Anemia and mortality in heart failure patients,  a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2008; 52:818–27.
3. Von Haehling S, van Veldhuisen DJ, Roughton M, et al. Anaemia among patients with heart failure and preserved or reduced ejection fraction: results from the SENIORS study. Eur J Heart Fail. 2011; 13:656–63.
4. Kalra PR, Bolger AP, Francis DP, et al. Effect of anemia on exercise tolerance in chronic heart failure in men. Am J Cardiol. 2003;91:888–91.
5. O’Meara E, Clayton T, McEntegart MB, et al. Clinical correlates and consequences of anemia in a broad spectrum of patients with heart failure: results of the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Program. Circulation.2006;113:986–94.
6. Quaseem A, Humphrey LL, Fitterman N et al. Treatment of anemia in patients with heart disease: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2013; 159: 770.
7. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure.  Circulation. 2013;128:e240-e327.
8. Kansagara D, Dyer E, Englander H, et al. Treatment of anemia in patients with heart disease: a systematic review. Ann Intern Med 2013; 159:746.
9. Swedberg K, Young JB, Anand IS et al.  Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure. N Engl J Med 2013; 368: 1210-1219.
10. ESC guidelines  for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J 2012. 33: 1787-1847.
11. Klip IT, Comin-Colet J, Voors A et al.  Iron deficiency in chronic heart failure:  an international pooled analysis. Am Heart J 2013; 165:575-582
12. Jankowska EA, Rozentryt P, Witkowska A, et al. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure. Eur Heart J 2010: 31:1872-1880.
13. McDonagh T & Macdougall IC. Iron therapy for the treatment of iron deficiency in chronic heart failure: intravenous or oral? Eur J Heart Failure 2015: 17:248-262.
14. Cohen-Solal A., Leclerque C, Deray G, et al. Iron deficiency: an emerging therapeutic target in heart failure Heart 2014;100:1414-1420
15. Silverberg et al. The missed opportunities to diagnose and treat iron deficiency in patients hospitalized with heart failure Int J of Cardiology 2013: 168(3):2164-66.
16. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436–2448.
17. Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, et al.: Benficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron defiency. Eur Heart J. 2015 Mar 14;36(11):657-68.
18. Ferric carboxymaltose in iron deficient heart failure patients: a metaanalysis of individual-patient data from randomised clinical trials Anker SD , Kirwan B, van Veldhuisen DJ , Filippatos G et al. Moderated poster, ESC London, 30.08.15.
19. FER-CARS-01. Pilotstudie presentert  i FDA Advisory Committee Briefing Document, Drug Safety and Risk Management Committee February 1, 2008 . http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4337b1-01-FDA.pdf
20. Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity and cardiac function in patients with iron deficiency and chronic heart failure (EFFICACY-HF). ClinicalTrials.gov Identifier:  NCT00821717 (studien ble avbrutt på grunn av rekrutteringsproblemer).
21. Mor C, Fedele F, Vasko P, et al.: Diagnosis and treatment of iron deficiency and anemia in chronic heart failure: current practice in four European countries. Circulation 2011. 124: A14991.
22. Ferinject®. Summary of product characteristics. Vifor Int. Inc. St. Gallen. Switzerland.
23. Brunner-La Rocca & Crijns.  Iron i.v. in heart failure: ready for implementation? Eur Heart J 2015. 36: 645-647.

Bård Waldum-Grevbo

Av Bård Waldum-Grevbo, MD, PhD, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo og Nyremedisinsk avdeling, Oslo Universitetssykehus Ullevål 

Flertallet av pasienter med kronisk hjertesvikt har samtidige tegn på kronisk nyresykdom. På tross av dette er nyrepasienter systematisk ekskludert fra studiene som har lagt grunnlag for moderne hjertesviktbehandling. Økt bevissthet hos behandlere, god pasientopplæring og samarbeid mellom kardiologer og nefrologer kan bidra til en bedret håndtering av en sårbar pasientgruppe.

Nyresykdom og hjertesykdom er tett forbundet i det kardiorenale syndrom. Sykdom i det ene organsystemet påvirker funksjon, og kan initiere sykdomsprosesser i det andre. Hver fjerde pasient som hospitaliseres med forverring av hjertesvikt, opplever fall i glomerulær filtrasjonsrate (GFR) under oppholdet. Forverring av nyrefunksjonen er i slike tilfeller en sterk uavhengig prediktor for in-hospital og 1 års mortalitet (1). Ved kronisk hjertesvikt har de fleste pasientene samtidig nyresykdom (2) (Tabell 1). Både redusert glomerulær filtrasjonsrate (GFR) og unormal albuminutskillelse i urinen er sterke prognostiske markører i denne pasientgruppen

(3, 4). På tross av at organsystemene er så tett knyttet sammen har nyrepasienter systematisk blitt ekskludert fra de store studiene som har lagt grunnlaget for moderne hjertesviktbehandling. Tilgjengelige data indikerer at pasienter med redusert nyrefunksjon har samme relative risikoreduksjon av etablert hjertesviktbehandling som nyrefriske. Likevel, er behandlingsnihilisme på grunn av mangel på evidens og frykt for å påføre pasienten ytterligere nyrefunksjonsnedsettelse og andre uheldige effekter av behandling, være medvirkende til den høye sykelighet og dødelighet hos kardiorenale pasienter.

Figur 1: GFR er et produkt av renal blodgjennomstrømming (RBF) og filtrasjonsfraksjon (FF) i glomeruli. Ulike stimuli regulerer vasomotorisk tonus i afferent (aff) og efferent (eff) arteriole og påvirker RBF og FF, og som en konsekvens GFR. Forklaringer på forkortelser brukt i figuren: NSAIDs: non-steroide antiin-flammatoriske medikamenter, Ca blokker: calcium blokker, α1 blokker: alfa-1 symatikoadrenerg blokker, RAAS: renin-angiotensin-aldosteron systemet, ACEi: ACE hemmer, ARB: AII blokker.

Årsak til nyresykdom hos hjertesviktpasienter

GFR er et produkt av renal blodgjennomstrømming og filtrasjonsfraksjonen i glomeruli. Filtrasjonsfraksjonen bestemmes av det intraglomerulære trykket og påvirkes av endret tonus i den afferente (tilførende) og efferente (fraførende) arteriole. Sammen med retensjon av salt og vann, er nevroendokrin aktivering en sentral mekanisme ved hjertesvikt og innebærer aktivering av det sympatiske nervesystemet (SNS) og renin-angiotensin-aldosterion systemet (RAAS) som de viktigste. Begge systemene virker som potente vasokonstriktorer i nyren: SNS virker vasokonstringerende hovedsaklig på den afferente arteriole, mens antiotensin-II virker konstringerende på den efferente arteriole (Figur 1). Resultatet vil være dramatisk redusert renal blodgjennomstrømming ved alvorlig hjertesvikt. Redusert renal blodgjennomstrømming, sammen med økt venetrykk på grunn av væskeretensjon, er ansett som de viktigste utløsende faktorene til en ugunstig cytokinrespons og hypoksisk tubulær skade, og som fører til progredierende tap av nyrefunksjon både ved akutt og kronisk hjertesvikt (5).

Figur 2: Forholdet mellom serum kreatinin og glomerulær filtrasjonsrate (GFR) er ikke lineært og er avhengig av muskelmasse. Hjertesviktpasienter som ofte har liten muskelmasse, kan derfor ha betydelig redusert nyrefunksjon allerede når serum kreatinin er innenfor laboratoriets referanseområde.

Hvordan påvise nyresykdom?

GFR brukes som mål for nyrefunksjon. GFR kan ikke måles direkte, vi er avhengig av å kunne estimere GFR ved å måle nivået av markører som samvarierer med GFR. Serum-kreatinin har lenge vært brukt som markør for nyrefunksjon. Kreatinin produseres i en fast rate av muskelceller, filtreres fritt i glomeruli og sekreres til en viss grad i tubulisystemet. Stigende kreatinin er derfor et resultat av fallende GFR, men stigningen er ikke lineær i forhold til GFR (Figur 2). Serum kreatinin vil i tillegg være avhengig av muskelmasse. Siden de fleste pasienter med hjertesvikt er eldre og har lav muskelmasse, vil GFR ofte allerede være mer enn halvert på det tidspunktet nivået stiger over referanseverdien. Serum kreatinin er derfor en lite sensitiv markør for nyresykdom hos hjertesviktpasienter. Utarbeidelsen av formler for å estimere GFR ut fra serummarkører som kreatinin, hvor man tar hensyn til etnisitet, kjønn og alder, har bidratt til en bedre kategorisiering av nyrefunksjonen. Forbedringer av formlene gjør at vi stadig får bedre anslag for GFR nivå selv i de nær normale områdene. Utover estimert GFR er albu-minutskillelse i urinen den viktigste markøren for å påvise nyresykdom hos hjertesviktpasienter. En forøket albuminutskillelse i urinen undersøkes enklest og best med albumin/kreatinin ratio i spoturin, helst morgenurin. Persisterende forhøyet albuminutskillelse i urinen er en tidlig markør på nyreskade; også ved hjertesvikt, og en sterk prediktor for død; uavhengig av GFR (6).

Hvordan skal hjertesviktpasienter med nyresykdom behandles?

Pasienter med moderat og alvorlig redusert nyrefunksjon (GFR < 30-45 ml/min/1,73 m2) har systematisk blitt ekskludert fra studiene som har lagt grunnlaget for moderne hjertesviktbehandling. Man mangler derfor i stor grad evidens for hvordan hjertesviktpasienter med samtidig redusert nyrefunksjon best skal behandles. Selv om substudier har vist at pasienter med moderat redusert nyrefunksjon har minst like god effekt av β-blokkere, hemmere av renin-angiotensin systemet og mineralkortikoide reseptoragonister, som de som har normal nyrefunksjon, har hjertesviktpasienter med redusert nyrefunksjon mindre sannsynlighet for å få slik behandling (2). Behandlingsnihilisme er en sannsynlig medvirkende årsak til den dårlige             

Evidensgrunnlaget for aktuelle terapeutiske tiltak

Figur 3. Evidensgrunnlag for effekt av etablert hjertesviktbehandling på dødelighet i forhold til stadier av kronisk nyresykdom. Anbefalt hjertesviktbehandling har god dokumentasjon på effekt også hos pasienter med nyresykdom og GFR over 30 ml/min/1,73 m2. Ved GFR lavere enn 30 ml/min/1,73 m2 er det mangel på studier, men ingen data som tyder på dårligere effekt av behandling. Risiko for uønskede bivirkninger øker derimot med fallende GFR og dette fordrer tettere oppfølging og god pasientopplæring (2).

Figur 2 oppsummerer evidensgrunnlaget for moderne hjertesviktbehandling i lys av pasientens nyrefunksjon. Forenklet kan dataene oppsummeres med at all hjertesviktbehandling som er dokumentert hos nyrefriske, ser ut til å gi tilsvarende relativ risikoreduksjon hos de med moderat redusert nyrefunksjon. I og med at nyresyke har en høyere absolutt risiko for død, kan denne pasientgruppen profittere ekstra godt av anbefalt behandling. Risikoen for uønskede bivirkninger og dekompensert nyresvikt øker imidlertid dramatisk ved fallende GFR og disse pasientene må følges opp ekstra nøye. Svært få studier er gjort på pasienter med GFR under 30 ml/min/1,73 m2, evidensgrunnlaget hos disse pasientene er derfor svært sparsomt. Dette tilsier imidlertid ikke at pasientene ikke har nytte av behandlingen.

Farmakokinetiske perspektiver

Mange medikamenter er avhengige av renal utskillelse. Dosereduksjon i forhold til GFR er derfor anbefalt ved flere medikamenter, inkludert ACE-hemmere. Renal utskillelse av medikamenter er derimot ikke kun bestemt av GFR. Endret tubulær sekresjon og reabsorpsjon av medikamenter og metabolitter som følge av tubulære forstyrrelser reflekteres ikke nødvendigvis av GFR. I tillegg kan nyresykdom påvirke absorpsjon, distribusjonsvolum og proteinbinding av medikamenter på grunn av forstyrrelser i væskebalanse og syre-base balanse (7). Å tilstrebe tradisjonelt anbefalte måldoser er derfor ikke alltid realistisk hos kardiorenale pasienter. Optimal dose hos pasienter med nyresykdom skal derfor defineres individuelt som den til enhver tid høyeste tolererte dose.

Sårbarhet

Kardiorenale pasienter med kombinert hjertesvikt og nyresykdom balanserer på en smal egg, hvor stimuli som for andre pasienter er ufarlige, kan true balansen mellom adekvat organ perfusjon og organ stuvning. Å balansere den kardiorenale pasienten i det daglige krever en dynamisk tett oppfølging og god pasientopplæring. Man skal tilstrebe adekvate doser av dokumenterte hjertesviktmedisiner, samtidig må man sikre god nyregjennomblødning og opprett-holdelse av GFR. Pasienten må selv ha kunnskap om at varmt vær, febersykdom, lite væskeinntak eller diareepisoder gir risiko for et fall i nyregjennomblødning og forverring av nyrefunksjonen. Risikoen øker med økende alder og alvorlighet av hjertesvikt. Pasienten bør i en slik situasjon selv kunne vurdere reduksjon av diuretika, halvering eller midlertidig å slutte med RAAS- hemmende medisiner. Pasientene må også forstå behovet for en rask blodprøvekontroll i etterkant av slike hendelser. Pasientens behandler må samtidig ha etablert beredskap for å kunne ta imot pasientens henvendelse på kort varsel for å vurdere dynamiske endringer i medikasjon for å bevare pasientens likevekt. Bruk av potente medisiner til en slik sårbar populasjon uten adekvate rutiner for å kontrollere at pasienten tolererer behandlingen, vil kunne føre til alvorlige dekompenseringer. Konsekvensen kan bli at pasient-ene blir fratatt mulighet til potensielt livsviktig behandling

Nytte av BNP/NT Pro-BNP ved samtidig nyresykdom 

B-type natriuretisk peptid (BNP) og avspaltingsproduktet fra pro-hormonet, N-terminal Pro BNP (NT-ProBNP), er viktige biomarkører for å diagnostisere og monitorere pasienter med hjertesvikt. Epidemi-ologiske studier viste tidlig at pasienter med redusert nyrefunksjon hadde forhøyede verdier av BNP/NT-ProBNP uten objektive tegn til kardiovaskulær sykdom (8, 9). BNP/NT-ProBNP elimineres delvis i nyrene, og oppfatningen blant både kardiologer og nefrologer har vært at forhøyede verdier av biomarkørene hos pasienter med nyresykdom,
er et resultat av akkumulering. På den annen side opptrer økt risiko for kardiovaskulær sykdom tidlig i utviklingen av kronisk nyresykdom (10). Vaskulære endringer med økt karstivhet (11) og tegn til myokarddysfunksjon og inter-stitiell fibrose (12) er påvist hos nyrepasienter selv i tidlige stadier (GFR < 50 ml/min/1,73 m2). Forhøyede nivåer av BNP/NT-ProBNP, og Troponin-T, hos pasienter med nyresykdom kan derfor gjenspeile subkliniske kardiale forandringer, og ikke entydig reflekterer akkumulering. I den norske hjertesviktpopulasjonen fant vi at høye nivåer av BNP/NT-ProBNP predikerte 2-års overlevelse, uavhengig av nyrefunksjonen (13). Vi konkluderte med at BNP/NT-ProBNP reflekterer kardiovaskulær status på prøvetakingstidspunktet uavhengig av nyrefunksjon, og at prøven gir viktig informasjon sammen med GFR nivå, som en prognostisk markør hos hjertesviktpasienter.

Oppsummering

Samtidig nyresykdom er svært vanlig hos pasienter med hjertesvikt. Redusert nyrefunksjon er en viktig prognostisk faktor hos disse pasientene. Manglende evidens og frykt for å forverre nyresykdommen ytterligere, bidrar til at pasienter med hjertesvikt og samtidig nyresvikt i mindre grad blir tilbudt dokumentert hjertesviktbehandling. Dette er sannsynligvis medvirkende til pasientgruppens dårlige prognose. Økt bevissthet hos behandlere, god pasientopplæring og samarbeid mellom kardiologer og nefrologer kan bidra til en bedret håndtering av en sårbar pasientgruppe.

Referanser

1. Damman K, Navis G, Voors AA, Asselbergs FW, Smilde TD, Cleland JG, et al. Worsening renal function and prognosis in heart failure: systematic review and meta-analysis. JCard Fail. 2007;13(8):599-608.
2. Damman K, Tang WH, Felker GM, Lassus J, Zannad F, Krum H, et al. Current evidence on treatment of patients with chronic systolic heart failure and renal insufficiency: practical considerations from published data. J Am Coll Cardiol. 2014;63(9):853-71.
3. Masson S, Latini R, Milani V, Moretti L, Rossi MG, Carbonieri E, et al. Prevalence and prognostic value of elevated urinary albumin excretion in patients with chronic heart failure: data from the GISSI-Heart Failure trial. Circ Heart Fail. 2010;3(1):65-72.
4. Waldum B, Westheim AS, Sandvik L, Flonaes B, Grundtvig M, Gullestad L, et al. Renal function in outpatients with chronic heart failure. JCard Fail. 2010;16(5):374-80.
5. Waldum-Grevbo B. What Physicians Need to Know About Renal Function in Outpatients with Heart Failure. Cardiology. 2015;131(2):130-8.
6. Jackson CE, Solomon SD, Gerstein HC, Zetterstrand S, Olofsson B, Michelson EL, et al. Albuminuria in chronic heart failure: prevalence and prognostic importance. The Lancet. 2009;374(9689):543-50.
7. Verbeeck R, Musuamba F. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. European Journal of Clinical Pharmacology. 2009;65(8):757-73.
8. Austin WJ, Bhalla V, Hernandez-Arce I, Isakson SR, Beede J, Clopton P, et al. Correlation and prognostic utility of B-type natriuretic peptide and its amino-terminal fragment in patients with chronic kidney disease. American journal of clinical pathology. 2006;126(4):506-12.
9. Abbas NA, John RI, Webb MC, Kempson ME, Potter AN, Price CP, et al. Cardiac troponins and renal function in nondialysis patients with chronic kidney disease. Clin Chem. 2005;51(11):2059-66.
10. Hallan S, Astor B, Romundstad S, Aasarod K, Kvenild K, Coresh J. Association of kidney function and albuminuria with cardiovascular mortality in older vs younger individuals: The HUNT II Study. ArchInternMed. 2007;167(22):2490-6.
11. Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, London GM, Jacquot C, et al. Arterial stiffness and enlargement in mild-to-moderate chronic kidney disease. Kidney Int. 2006;69(2):350-7.
12. Edwards NC, Moody WE, Yuan M, Hayer MK, Ferro CJ, Townend JN, et al. Diffuse Interstitial Fibrosis and Myocardial Dysfunction in Early Chronic Kidney Disease. The American Journal of Cardiology. 2015(0).
13. Waldum B, Stubnova V, Westheim AS, Omland T, Grundtvig M, Os I. Prognostic utility of B-type natriuretic peptides in patients with heart failure and renal dysfunction. Clinical Kidney Journal. 2013;6(1):55-62.

Arnljot Tveit

Av Arnljot Tveit, avdelingssjef dr.med. Forskningsavdelingen, Bærum sykehus, Vestre Viken. 

En av tre hjertesviktpasienter har atrieflimmer, og jo mer alvorlig hjertesvikten er, jo større er andelen med atrieflimmer. Pasienter med hjertesvikt og atrieflimmer har økt risiko for hjerneslag og bør vanligvis ha antikoagulasjonsbehandling. Når det gjelder valg av behandlingsstrategi for atrieflimmeren som sådan er det mange forhold å ta hensyn til, og det er nødvendig med individuell tilpasning.

Innledning

Atrieflimmer forekommer ofte hos hjertesviktpasienter, både ved redusert (HFrEF) og bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF), og hyppigere jo mer alvorlig hjertesvikt pasientene har. I gjennomsnitt vil ca. 1/3 av hjertesviktpasientene ha atrieflimmer, mens halvparten av hjertesviktpasienter i NYHA funksjonsklasse IV har atrieflimmer (1).

Flere mekanismer kan bidra til utvikling av atrieflimmer ved hjertesvikt. Økt trykk og volum i for-kamrene kan sette hjertemuskelcellene i forkammerveggen under strekk med påvirkning av refraktærtid og impulslednings-hastighet.Aktivering av reninangiotensin-aldosteron systemet kan gi økt fibrosedannelse i forkammerveggen som kan påvirke både mekaniske og elektriske egenskaper i forkammeret (1).

Pasienter med hjertesvikt som også har atrieflimmer har som gruppe dårligere prognose ennhjertesviktpasienter med sinusrytme. Den dårlige prognosen skyldes ikke nødvendigvis hjerterytmeforstyrrelsen i seg selv, men at atrieflimmer kan være et tegn på mer uttalt hjertesvikt (2).

Motsatt ser en ofte at pasienter med atrieflimmer kan utvikle hjertesvikt, særlig ved høy hjertefrekvens over tid. Begrepet «takykardiomyopati» brukes ofte der pasienter med atrieflimmer og høy hjertefrekvens utvikler hjertesvikt, men det er sådd usikkerhet omkring dette begrepet de seneste år (3). Mange pasienter tåler imidlertid forbausende høy hjertefrekvens over mange måneder uten å utvikle hjertesvikt, mens andre tilsynelatende utvikler hjertesvikt med hjertefrekvens omkring 90-100 pr. minutt. Det ser derfor ut til at det er forskjellig sårbarhet for utvikling av hjertesvikt ved atrieflimmer.

Atrieflimmer gir ofte symptomer som ligner på de man ser ved hjertesvikt, særlig i form av redusert fysisk kapasitet, funksjonsdyspne og tretthet (4). Dette er vanlig selv om hjertet har normal systolisk funksjon målt ved ejeksjonsfraksjon, og definisjonsmessig kan en godt si at disse pasientene har hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. Fortsatt er det ingen som har noen god forklaring på at enkelte atrieflimmerpasienter har typiske, ganske uttalte hjertesviktsymptomer tross normal EF, mens andre ikke merker atrieflimmeren i de hele tatt.

Diagnostikk

Pasienter med hjertesvikt bør følges regelmessig med kontroll av EKG, og diagnosen atrieflimmer er da vanligvis enkel å stille. Tilsvarende bør alle som får påvist atrieflimmer, bli undersøkt med ekkokardiografi med tanke på om det foreligger tegn til hjertesvikt eller klaffefeil. Noen pasienter kan ha redusert venstre ventrikkelfunksjon uten at de har uttalte symptomer, og dette har betydning for behandlingen. Som regel bør man også gjøre arbeids-EKG for å se etter ischemi og vurdere hjertefrekvensrespons.

Behandling

I tillegg til behandling mot hjertesvikt må man alltid vurdere om hjertesviktpasienter med atrieflimmer skal ha antikoagulasjonsbehandling (5,6). I tillegg må en ta stilling til om man skal gjøre forsøk på å gjenopprette stabil sinusrytme (”rytmekontroll”), eller om det er tilstrekkelig med ”frekvenskontroll” som vanligvis er enklere å gjennomføre (3).

Antikoagulasjonsbehandling

I Europa brukes nå CHA2DS2-VASc score (Tabell 1) for å definere hvilke atrieflimmerpasienter som bør ha antikoagulasjonsbehandling (5,6). Pasienter med CHA2DS2-VASc score på 0 har lav risiko for hjerneslag og kan avstå fra antitrombotisk behandling. Ved CHA2DS2-VASc score på 1 foreslås antikoagulasjonsbehandling, men det er anledning til å bruke skjønn hos den enkelte pasient. Ved CHA2DS2-VASc score på 2 eller høyere anbefales antikoagulasjonsbehandling.
Med antikoagulasjonsbehandling i denne sammenheng menes enten warfarin eller et direktevirkende antikoagulantium (dabigatran, rivaroksaban eller apiksaban). Acetylsalisylsyre har fått en mindre rolle ved atrieflimmer enn tidligere og anbefales nå kun til pasienter som har annen indikasjon for dette eller pasienter som ikke kan eller vil bruke antikoagulasjonsbehandling.

Den første bokstaven C i CHA2DS2-VASc score står for ”congestive heart failure”, eller hjertesvikt. Det er best dokumentasjon for økt risiko for hjerneslag når det gjelder pasienter med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) eller pasienter som nylig har vært hospitalisert for hjertesvikt uavhengig av ejeksjonsfraksjon. Det er økende evidens for at hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) innebærer økt risiko for hjerneslag. De aller fleste pasienter med hjertesvikt har også andre risikofaktorer i CHA2DS2-VASc score, og vil derfor ha klar indikasjon for antikoagulasjonsbehandling.

Rytmekontroll

Studier der man sammenligner rytmekontroll og frekvenskontroll, tyder på at valg av strategi ikke betyr noe for prognosen (7). I klinisk praksis opplever man imidlertid at enkelte hjertesviktpasienter blir betydelig verre når de får atrieflimmer, og slike pasienter er vanligvis eks-kludert fra kliniske studier der man sammenligner rytmekontroll og frekvenskontroll. Hos slike pasienter er det derfor rimelig å forsøke å gjenopprette stabil sinusrytme. Dette innebærer i de fleste tilfelle en kombinasjon av elektrokonvertering og medikamentell antiarytmisk behandling, vanligvis i form av amiodarone, som er det antiarytmikum som vanligvis velges ved hjertesvikt (4). Pasientens hjertesvikt bør optimaliseres så godt som mulig før elektrokonverteringsforsøk, og pasientene må antiko-aguleres etter vanlige prinsipper før, og etter, elektro-konvertering.

En sjelden gang kan hjertesvikt-pasienter dekompensere voldsomt når de får atrieflimmer, og umiddelbar elektrokonvertering kan da være livreddende. Elektrokonvertering kan imidlertid hos noen gi forbigående ”stunning” av myokard de første dagene etterpå, som kan forverre sviktsymptomene. Ablasjon er nå et tilgjengelig behandlingsalternativ for rytmekontroll, og vurderes ofte hos hjertesviktpasienter med uttalte symptomer knyttet til atrieflimmer.  En må imidlertid regne med at det er noe mindre sjanse for å oppnå stabil sinusrytme enn hos disse pasientene enn hos de uten hjertesvikt.

Frekvenskontroll

De fleste pasienter med hjertesvikt og atrieflimmer behandles med frekvenskontroll, der man med frekvensdempende medikamenter gjerne sikter mot en hjertefrekvens
omkring 80 pr. minutt (4). Det er imidlertid liten dokumentasjon på hva som er optimal hjertefrekvens ved hjertesvikt og atrieflimmer, og individuell tilpasning kan være fornuftig.

Selv om den godt dokumenterte effekten av betablokkere ved hjertesvikt tilsynelatende kun gjelder pasienter i sinusrytme (8), vil de fleste velge betablokkere som frekvensreduserende medikament hos hjertesviktpasienter med redusert ejeksjonsfraksjon.

Kalsiumblokkere bevarer arbeidskapasiteten bedre enn betablokkere i fravær av systolisk hjertesvikt og koronarsykdom (9). Ved hjertesvikt og bevart systolisk funksjon, kan kalsiumblokkere således være et bedre valg, og foreslås som førstevalg i europeiske retningslinjer (4).

Hvis man ikke oppnår adekvat reduksjon av hjertefrekvensen med betablokker, eller eventuelt kalsiumblokker, er det ofte effektivt å legge til digoxin. Bruk av digoxin kan imidlertid være forbundet med en viss overdødelighet, og bør ikke brukes ukritisk (10).

Amiodarone har en meget god frekvensdempende effekt ved atrieflimmer, men har en lei bivirkningsprofil og er ikke egnet for langtidsbehandling.

Hvis det er uråd å oppnå adekvat frekvenskontroll med medikamenter kan man i spesielle tilfelle ha nytte av AV-knuteablasjon med forutgående implantasjon av pacemaker (11). Ved denne metode kuttes overledningen mellom atrier og ventrikler, slik at pasientene blir pacemakeravhengig. De får da regelmessig puls, mens atriene fortsatt «flimrer for seg selv».

Referanser

1. Maisel WH, Stevenson LW. Atrial fibrillation in heart failure: epidemiology, pathophysiology, and rationale for therapy. AmJCardiol. 2003;91(6A):2D-8D.
2.  Tveit A, Flonaes B, Aaser E, Korneliussen K, Froland G, Gullestad L, et al. No impact of atrial fibrillation on mortality risk in optimally treated heart failure patients. Clinical cardiology. 2011;34(9):537-42.
3.  Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). EurHeart J. 2010;31(19):2369-429.
4. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European heart journal. 2012;33(14):1787-847.
5. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the mana gement of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. European heart journal. 2012;33(21):2719-47.
6. Retningslinjer for antitrombotisk behandling og profylakse. www.nsth.no.
7. Roy D, Talajic M, Nattel S, Wyse DG, Dorian P, Lee KL, et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. NEnglJMed. 2008;358(25):2667-77.
8. Kotecha D, Holmes J, Krum H, Altman DG, Manzano L, Cleland JG, et al. Efficacy of beta blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet. 2014;384(9961):2235-43.
9. Ulimoen SR, Enger S, Pripp AH, Abdelnoor M, Arnesen H, Gjesdal K, et al. Calcium channel blockers improve exercise capacity and reduce N-terminal Pro-B-type natriuretic peptide levels compared with beta-blockers in patients with permanent atrial fibrillation. European heart journal. 2014;35(8):517-24.
10. Vamos M, Erath JW, Hohnloser SH. Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature. European heart journal. 2015;36(28):1831-8.
11. Patel D, Daoud EG. Atrioventricular junction ablation for atrial fibrillation. Cardiology clinics. 2014;32(4):573-83.

Kaspar Broch

Av Kaspar Broch, forsker og lege i spesialisering, kardiologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet 

Ved dilatert kardiomyopati utvides og svekkes (i hovedsak venstre) hjertekammer, uten at koronarsykdom eller patologisk hemodynamisk belastning er årsaken. Tilstanden er det felles fenotypiske uttrykket for en rekke, ulike patogenetiske prosesser som affiserer selve myokard. Når svekkelsen av myokard overskrider hjertets kompensasjonsevne, utvikles symptomer på hjertesvikt. Behandlingen er som ved hjertesvikt av annen årsak. Prognosen er bedre enn ved iskemisk kardiomyopati.

Definisjon

Dilatert kardiomyopati er karakterisert ved utvidelse av og redusert systolisk funksjon av venstre ventrikkel i fravær av koronar, kongenitt, valvulær eller hypertensiv etiologi¹, jf. figur 1. Denne europeiske definisjonen tar utgangspunkt i det fenotypiske uttrykket, som igjen har en rekke forskjellige årsaker. Den amerikanske klassifikasjonen tar utgangspunkt i etiologien og skiller primært mellom arvelige og ikke-arvelige kardiomyopatier.²

Etiologi og patogenese

Årsaker til dilatert kardiomyopati er listet opp i tabell 1. I de fleste tilfellene klarer man ikke avdekke noen spesifikk etiologi, og tilstanden betegnes ”idiopatisk” dilatert kardiomyopati. Man tror at en stor andel (30 – 50 %) av disse tilfellene er hereditære, men på grunn av inkomplett penetrans og variabelt fenotypisk uttrykk kan arvelighet være vanskelig å fastslå.³ Mutasjon i de genene som så langt er fastslått å være involvert i patogenesen utgjør kun et fåtall av de antatt familiære tilfellene.⁴ En annen årsak til dilatert kardiomyopati antas å være gjennomgått eller persisterende myokarditt.⁵ Viktige, dels reversible, årsaker inkluderer langvarig takykardi, systemiske inflammasjonssykdommer, alkoholisme og hemokromatose. Uavhengig av utløsende årsak reagerer kroppen på den reduserte hjerte-pumpefunksjonen med en rekke kompensatoriske mekanismer. Disse inkluderer nevrohormonal aktivering med økt aktivitet i renin-angiotensin-aksen og det sympatiske nervesystem. Selve hjertet gjennomgår en såkalt remodelleringsprosess der venstre hovedkammer utvides, hjertemuskelceller dør og erstattes med bindevev, og den ekstracellulære matrixen endrer sin sammensetning. På det ultrastrukturelle plan tilkommer økt transkripsjon av føtale isoformer av kontraktile proteiner og enzymer som inngår i cellemetabolismen.

Epidemiologi og klinisk uttrykk

Dilatert kardiomyopati antas å være årsaken til ca 10 % av hjertesvikttilfellene i vår del av verden.⁶ Typisk er pasientene yngre og har mindre komorbiditet enn den gjennomsnittlige pasienten med iskemisk betinget hjertesvikt eller hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. Ofte er symptomutviklingen snikende, og en stor andel av pasientene har vært feildiagnostisert med astma eller luftveisinfeksjon før de legges inn i sykehus med forverring av hjertesvikten. Hos noen pasienter ses et mer dramatisk forløp med rask utvikling av fulminant hjertesvikt. Symptomene er i første rekke funksjonsdyspnoe, sjeldnere hjertebank, synkope eller hjertestans på grunn av ventrikulær arytmi. Kliniske funn kan inkludere kompensatorisk tachycardi, systolisk bilyd (p.g.a. mitralinsufficiens sekundært til dilatasjon av venstre ventrikkel), krepitasjoner over lungene, hals-venestase og perifere ødemer. Tidlig i forløpet er det ofte ingen patolog-iske funn ved klinisk undersøkelse!

Diagnose og utredning

Diagnosen må først og fremst mistenkes hos pasienter med funksjonsdyspnoe eller redusert arbeidstoleranse uten annen forklaring. Familieanamnese er viktig. Differensialdiagnostisk kan oppgangen mot lungesykdommer være vanskelig. EKG er ofte uspesifikt, men sjelden normalt. Lungefunksjonsverdier som FEV1 og FVC vil ofte være lett nedsatte p.g.a. lungestuvning og stort hjerte, men sjelden i den grad at de forklarer pasientens symptomer. B-type natriuretiske peptider (BNP) vil kunne hjelpe i den diagnostiske utredningen: Normal BNP/NT-proBNP nærmest utelukker hjertesvikt. Rtg thorax vil i de fleste tilfeller vise forstørret hjerte og eventuelt lungestuvning. Endelig diagnose stilles ved ekkokardiografi i kombinasjon med koronarangiografi og krever at det er dilatasjon og svekkelse av venstre ventrikkel som ikke kan forklares av koronarsykdom, primær klaffesykdom eller antatt langvarig hypertensjon. Inflammatorisk systemsykdom som SLE og Wegners granulomatose og metabolsk sykdom som hemokromatose er sjeldne årsaker som kan behandles og derfor må utelukkes. Videre utredning bør skreddersys den enkelte pasient. Hos ca. 10 % vil man kunne avdekke en arvelig årsak ved genetisk screening. Disse pasientene må tilbys genetisk veiledning. MR-undersøkelse med kontrast kan avdekke inflammatorisk årsak. Ved rask hjertesviktutvikling som ikke lar seg reversere ved hjelp av medikamenter, eller som ledsages av ventrikulære arytmier, er det viktig å avdekke eventuell kjempecellemyokarditt eller eosinofil myokarditt, som krever spesifikk behandling og har svært dårlig prognose ubehandlet. Disse pasientene bør biopseres. Forøvrig bør hjertebiopsi kun utføres ved mistanke om spesifikk tilgrunnliggende årsak.

Figur 1. Dilatert kardiomyopati. Ekkokardiografisk apikalt firekammerbilde av en pasient med dilatert kardiomyopati. Venstre ventrikkel (VV) er utvidet og sfærisk.

Behandling

Eventuelle reversible årsaker som takykardi, alkoholisme, inflammatorisk systemsykdom, sarkoidose og hemokromatose må avdekkes og behandles. Pasienter med hereditær årsak kan tilbys genetisk veiledning og eventuelt genetisk kaskadeundersøkelse av familiemedlemmer. For øvrig skiller ikke behandlingen ved dilatert kardiomyopati seg fra behandlingen ved hjertesvikt generelt, der diuretika, hemmere av renin-angiotensin-aldosteronaksen og betablokkade står sentralt. Ved ejeksjonsfraksjon under 35 % og QRS-bredde > 150 ms er det indikasjon for resynkronsieringsterapi, og pasienter med ejeksjonfraksjon < 35 % bør inividuelt vurderes med tanke på primærprofylaktisk hjertestarter. Effekten av retningslinjebasert hjertesviktbehandling er ofte formidabel hos pasienter med dilatert kardiomyopati og overskrider den man ser ved for eksempel hjertesvikt etter gjennomgått hjerteinfarkt. Hos et fåtall av pasientene progredierer sykdommen mot terminal hjertsvikt. Disse pasientene er ofte gode kandidater for hjertetransplantasjon.

Prognose

Prognosen ved hjertesvikt er generelt dårlig, men avhenger av årsaken. Prognosen ved idiopatisk dilatert kardiomyopati er bedre enn ved koronariskemisk hjertesvikt .⁷ Mye tyder på at overlevelsesutsiktene har bedret seg over de siste tiårene med bedret hjertesviktbehandling.^8,9 I en prospektiv kohortstudie som nylig ble utført på 102 pasienter med dilatert kardiomyopati som var henvist til Rikshospitalet for utredning av hjertesvikt, opplevde flertallet av pasientene en betydelig symptomatisk bedring i løpet av et år etter diagnostisk utredning og igangsatt, retningslinjebasert hjertesviktbehandling.¹⁰ Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon steg fra 26 ± 10 % til 40 ± 11 % i løpet av dette året. Etter median 3,6 års oppfølging var ni pasienter transplantert og fire døde. Fem års transplantasjonsfri overlevelse var 84 %.¹¹

Fremtidsperspektiv

Dilatert kardiomyopati er i dag en sekkediagnose for enhver tilstand som direkte affiserer myokard og induserer dilatasjon og nedsatt systolisk funksjon av venstre ventrikkel. Med bedret forståelse av underliggende genetikk og inflammatorisk patogenese vil man forhåpentlig i fremtiden kunne tilby bedret etiologisk diagnostikk. Som følge av dette vil diagnosen ”idiopatisk dilatert kardiomyopati” fragmenteres, og forhåpentlig vil man etter hvert kunne tilby pasientene skreddersydd behandling rettet mot den underliggende årsaken.

Referanser

1. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008;29:270-276.
2. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006;113:1807-1816.
3. Burkett EL, Hershberger RE. Clinical and genetic issues in familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005;45:969-981.
4. Fatkin D, Graham RM. Molecular mechanisms of inherited cardiomyopathies. Physiol Rev 2002;82:945-980.
5. Liu PP, Mason JW. Advances in the understanding of myocarditis. Circulation 2001;104:1076-1082.
6. Cleland JG, Swedberg K, Follath F, et al. The EuroHeart Failure survey programme– a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003;24:442-463.
7. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1077-1084.
8. Castelli G, Fornaro A, Ciaccheri M, et al. Improving survival rates of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy in Tuscany over 3 decades: impact of evidence-based management. Circ Heart Fail 2013;6:913-921.
9. Merlo M, Pivetta A, Pinamonti B, et al. Long-term prognostic impact of therapeutic strategies in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: changing mortality over the last 30 years. Eur J Heart Fail 2014;16:317-324.
10. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012;14:803-869.
11. Broch K, Murbraech K, Andreassen AK, et al. Contemporary Outcome in Patients With Idiopathic Dilated Cardiomyopathy. Am J Cardiol 2015.

Svend Aakhus

Av Svend Aakhus, seksjonsoverlege, Kardiologisk avdeling, OUS Rikshospitalet, Professor, Det medisinske fakultet, NTNU.
Cecilie Kiserud, Enhetsleder, PhD, Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter etter kreft, OUS, Radiumhospitalet

Medisinsk diagnostikk og behandling av kreftpasienter har blitt bedre og mer individualisert over de siste årtier, behandlingen er mindre belastende og flere overlever kreft og kreftbehandling i dag enn tidligere Likevel får mange pasienter komplikasjoner etter avsluttet behandling, såkalte seneffekter. Disse kan i prinsippet ramme alle organsystemer og også pasientens mentale tilstand. Vi skal her omtale seneffekter av kreftbehandling på hjertet.

Medisinsk diagnostikk og behandling av kreftpasienter har blitt bedre og mer individualisert over de siste årtier. Det er derfor mange flere som overlever kreft og kreftbehandling i dag enn tidligere, og prevalensen av kreftoverlevere øker (Figur 1). Noe av forklaringen er en mer effektiv og samtidig skånsom kreftbehandling. For eksempel er man meget nøye med å ikke overskride kumulativ maksimaldose av anthracyckliner, og med å optimalisere strålebehandling. Dagens kreftbehandling er mindre belastende enn for 20 år tilbake for noen pasientgrupper. Dette er den virkelig gode medisinske nyheten. Likevel får mange pasienter komplikasjoner etter avsluttet behandling, såkalte seneffekter. Disse kan i prinsippet ramme alle organsystemer og også pasientens mentale tilstand. Vi skal her omtale seneffekter av kreftbehandling på hjertet.

Figur 1: Prevalens og insidens av kreftsykdom i Norge 1998 og 2013. (Kilde: Kreftregisteret).

Kreftbehandling og hjertet

Strålebehandling mot mediastinum og hjerte er aktuelt ved behandling av lymfomer og brystkreft, og kan gi fibrose i perikard, klaffer og koronarkar (Figur 2). Mest utsatt er perikard og aortaklaffen. Det tar ofte lang tid fra skaden er etablert til klaffefeil av betydning oppstår. Wethal og medarbeidere (1) fant for eksempel at 39% av lymfompasienter utviklet aortastenose mellom første og andre dekade etter avsluttet mediastinal strålebehandling.

Anthracykliner er et cytostatikum som anvendes ved en rekke kreftsykdommer for eksempel brystkreft og lymfom. Anthracykliner påvirker cellenes arvestoff, og kan i høye doser gi en varig svekkelse av hjerte-muskulaturen. Hjerteforandringene kan komme akutt eller etter avsluttet behandling. Man er derfor blitt meget nøye med ikke å overskride anbefalte maksimale kumulative doser for anthracycliner, og vi ser færre anthracyclininduserte kardiomyopatier nå enn tidligere. Likevel antas 2-5% av pasientene å få en målbar svekkelse av venstre ventrikkel.

Norske forskningsgrupper har undersøkt kardiovaskulær funksjon etter kreftbehandling. Murbraech og medarbeidere (2) undersøkte voksne lymfompasienter behandlet med høydose cytostatika og autolog stamcellestøtte, gjennomsnittlig 13 år etter at diagnosen ble stillet. De fant at 16% hadde redusert venstre ventrikkelfunksjon (EF < 50%), og 11% hadde symptomer på hjertesvikt. I samme gruppe, hadde 22% klaffefeil bedømt med ekkokardiografi, og de som hadde fått mediastinal bestråling hadde høyest forekomst (3).

Trastuzumab (Herceptin) er et monoklonalt antistoff mot HER2 og brukes i behandling av enkelte typer mammacancer. Herceptin kan lede til hjertesvikt ved direkte hemning av kardiomyocyttenes funksjon. Ca 10% får en påvisbar, men asymptomatisk, svekkelse av venstre ventrikkel, mens 3% får en symptomatisk hjertesvikt. Effekten er heldigvis reversibel hos de fleste, og hjertet vil gjenvinne normal funksjon når trastuzumab seponeres.

Cisplatin brukes ved testikkel- og ovarialcancer. Cisplatin kan skade endotel og derved medføre seneffekter på arteriene. Pasienten har derfor øket risiko for å utvikle hypertensjon og arteriosklerose. Haugnes og medarbeidere fant at cisplatinbehandlede overlevere etter testikkelkreft hadde henholdsvis 2 og 4 gangers øket risiko for hypertensjon og diabetes, sammenlignet med befolkningen forøvrig  (4). Pasienter som hadde fått både cisplatin og stråleterapi hadde høyest risiko. Spesielt må man være oppmerksom på utvikling av koronarsykdom hos disse pasientene.

Cisplatin kan også ha effekter på hjertemuskulatur. Murbraech og medarbeidere fant at både diastolisk venstre ventrikkelfunksjon og systolisk høyre ventrikkelfunksjon var redusert hos pasienter som var  behandlet med høydose cisplatin mot ovarialcancer (5).

Figur 2: Ekkokardiografi. Fibrose og kalk i aortaklaff (*) og i perikard (**).

Kreftbehandling av barn og unge

Kreftbehandling av barn og unge representerer en egen utfordring. Christiansen og medarbeidere fant i en undersøkelse av unge lymfomoverlevere at 50% hadde tegn på venstre ventrikkel dysfunksjon eller signifikant klaffefeil vel 20 år etter at diagnose var stilt, og at 55% av de som hadde fått mediastinal strålebehandling, hadde klaffefeil  (6). Det er likevel viktig å merke seg at forskjellen mellom pasienter og kontrollgruppen ikke var store, Hos overlevere etter akutt leukemi, behandlet før voksen alder, fant samme forfatter noe redusert arbeidskapasitet bedømt ved ergospirometri, i alt overveiende hos de behandlet med antracyckliner (56% med subnormalt maksimalt O2 opptak). Disse pasientene hadde også noe redusert venstre ventrikkelfunksjon, men forskjellene var heller ikke her store (7). Samlet understreker disse arbeidene at kreftbehandling av både barn og voksne gir målbare negative effekter på hjertefunksjonen, men at forskjellen fra en normalbefolkning er liten, og at de fleste kommer godt ut etter behandlingen med et bra fysisk funksjonsnivå.

Risiko for utvikling av kardiovaskulær sykdom øker med kreftbehandlingens kompleksitet. Høyest forekomst av kardiovaskulære bivirkninger er vist hos kreftoverlevere som har vært behandlet med både anthracykliner og stråling  (8). Det samme gjør seg gjeldende sent i forløpet etter kreftbehandlingen (2-3, 5-7).

Kontrollopplegg

Det er altså et økende antall pasienter som overlever sin kreftbehandling, men med en økt risiko for å utvikle hjerte- og karsykdom. Hvordan skal dette håndteres?

De fleste av pasientene har lite bivirkninger og kan følges av fastlege. Det viktigste er at legen kjenner til pasientens tidligere kreftbehandling, og er oppmerksom på mulige komplikasjoner til denne. Det vil være naturlig å henvise pasienter til sykehus dersom de utvikler symptomer, eller hvis en har andre holdepunkter for at seneffekter har tilkommet.

Tradisjonelt har venstre ventrikkel blitt vurdert ved scintigrafiske teknikker (MUGA). Ekkokardiografi er imidlertid mer tilgjengelig, rimeligere og uten bivirkninger (ingen ioniserende stråling), og er derfor blitt den anbefalte teknikk for oppfølging av hjertefunksjonen hos disse pasientene.

Det er viktig å redusere behandlingsintensitet der dette er mulig, eventuelt avbryte behandlingen om pasienten utvikler hjertesvikt. Denne beslutningen kan naturlig nok få store konsekvenser for pasienten og må vurderes nøye.

Etablerte kriterier for kardiotoksisk effekt foreligger likevel ikke. Mest brukt er kriteriet om reduksjon i EF på minst 15% om EF før behandling var normal (> 50%), eller minst 10% om EF var redusert (< 50%). Nyere og mer presise ekkokardiografiske teknikker forventes å supplere EF som mål på venstre ventrikkel funksjon. Det er fortsatt uavklart om man kan unngå hjertesvikt ved å behandle pasienter med hjertesviktmedikamenter under kardiotoksisk behandling. Preliminære data indikerer dette (9). Flere studier påghår nå for å gi svar på dette, deriblant multisenterstudien Succour (ANZ Clinical Trial Registry) hvor Oslo universitetssykehus deltar.

Kardiologisk oppfølging av kreftoverlevere

Vanlige retningslinjer for reduksjon av hjerte- og karrisiko gjelder også for denne populasjonen. Målet er normalt blodtrykk, blodsukker og blodlipider, evt. ved hjelp av medikamentell behandling. Pasienter som utvikler kliniske eller ekkokardiografiske symptomer på hjertesvikt bør snarlig utredes. ProBnP er en nyttig biokjemisk parameter. Konvensjonell hjertesviktbehandling med ACE hemmere og betablokker bør startes tidlig i forløpet. Ved uttalt hjertesvikt med redusert venstre ventrikkel og venstre grenblokk kan det også være indikasjon for resynkroniseringsterapi med biventrikulær pacemaker (se egen artikkel). Endel pasienter utvikler etter strålebehandling behandlingstrengende klaffesykdom, vanligst er aortastenose. Disse kan være tilgjengelige for konvensjonell kirurgi med innsettelse av kunstig hjerteventil. En skal være oppmerksom på at operasjonsrisiko er øket på grunn av stråleskader i perikard og hjertets bindevev. Enkelte pasienter utvikler en betydelig stråleskade i perikard, med kronisk perikarditt og konstriksjon som konsekvens. Av og til blir det aktuelt med kirurgisk behandling av tilstanden. For noen få pasienter vil hjertetransplantasjon være  alternativet.

Oppsummering

Det er viktig at pasienten og fastegen har kunnskap om pasientens medisinske historie og mulige seneffekter av behandling. Spesialisthelsetjenesten må samarbeide om å etablere et kompetent tilbud for oppfølging av de mer kompliserte onkologiske pasientene (10,11). Her må blant andre onkolog, kardiolog og thoraxkirurg delta i vurderingene. Legeforeningen har anbefalt at en slik kardio-onkologisk enhet etableres på Oslo universitetssykehus (12). En antar at ca 10% av kreftoverlevere vil ha behov for slik spesialisert teamoppfølging (13).

Referanser

1. Wethal T, Lund MB, Edvardsen T,  et al. Valvular dysfunction and left ventricular changes in Hodgkin’s lymphoma survivors. A longitudinal study. Br J Cancer 2009;101:575-81.
2. Murbraech K, Smeland KB, Holte H, et al. Heart failure and asymptomatic left ventricular dysfunction in lymphoma survivors treated with autologous stem cell transplantation – Results from a National Cross-Sectional Study J Clin Oncol 2015: (in press).
3. Murbraech K, Wethal T, Smeland K, et al. Valvular Dysfunction in Lymphoma Survivors treated with Autologous Stem Cell Transplantation  – Results from a National Cross-Sectional Study J Am Coll Cardiol., Cardiovasc Img 2015 (in press).
4. Haugnes HS, Wethal T, Aass N, et al. Cardiovascular risk factors and morbidity in long-term survivors of testicular cancer: a 20-year follow-up study. J Clin Oncol 2010;28:4649-57.
5. Murbraech K, Solheim O, Aulie HM, et al. The impact of cisplatinum-based chemotherapy on right ventricular function and cardiovascular risk factors in female survivors after malignant germ cell cancer. ESC Heart Failure 2015 (in press).
6. Christiansen JR, Hamre H, Massey R, et al. Left venticular function in long-term survivors of childhood lymphoma. Am J Cardiol 2014;114:483-90.
7. Christiansen JR, Kanellopoulos A, Lund  MB, et al. Impaired exercise capacity and left ventricular function in adult survivors of childhood leukemia Ped Blood Cancer 2015; online: DOI 10.1002/pbc25492
8. Aleman BM, van den Belt-Dusebout AW, De Bruin ML, et al. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma. Blood. 2007;109:1878-867.
9. Bosch X, Rovira M, Sitges M, et al. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies). J Am Coll Cardiol. 2013;61:2355-62.
10. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, et al.  ESMO Guidelines Working Group. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2012;23: Suppl 7:vii155-66.
11. Lancellotti P, Nkomo VT, Badano LP, et al. Expert consensus for multi-modality imaging evaluation of cardiovascular complications of radiotherapy in adults: a report from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2013;26:1013-32.
12. Høring – Rapport om seneffekter av kreftbehandling. Den Norske Legeforening 26.9.2011
13. Ganz PA. Quality of care and cancer survivorship: the challenge of implementing the institute of medicine recommendations. J Oncol Pract. 2009;5:101-5.

Torstein Hole

Av Torstein Hole, klinikksjef Klinikk for medisin, Helse Møre og Romsdal HF, Ålesund. 1. amanuesis II, Enhet for anvendt klinisk forskning,
Det medisinske fakultet, NTNU, Trondheim

Hjartesvikt kan sjåast på som eit felles sluttstadium for dei fleste typer hjartesjukdom. Pasientar med hjartesvikt har meir redusert livskvalitet enn dei aller fleste andre kroniske sjukdomar. Ei rekke undersøkingar syner at symptomlindringa ikkje er adekvat hjå terminale hjartesviktpasientar, og særleg ikkje-kardiale symptom er underbehandla. For å betre den terminale omsorga for desse pasientane, trengst det ein kompetanseauke i palliative tiltak generelt (både kardiale og ikkje-kardiale), og pasientgruppa treng også noko meir tilgang på spesialisert palliativ behandling

Bakgrunn

Hjartesvikt kan sjåast på som eit felles sluttstadium for dei fleste typer hjartesjukdom. Pasientar med kronisk hjartesvikt vert gradert i NYHA funksjonsklasse frå I-IV etter aukande funksjonssvikt. Behandling av hjartesvikt er både medikamentell og ikkje-medikamentell. (1,2). Dei siste 20 år er dødsfall relatert til hjarte-karsjukdom redusert med 65 % i Noreg (menn meir enn kvinner), men likevel vil 40 % av dødsfall > 75 år vere relatert til hjarte- og karsjukdom. Parallelt med betra prognose for underliggande hjartesjukdom, er prevalensen av hjartesvikt stabil eller aukande og utgjer1-3% % i befolkinga og > 10% over 75 år, og er ein viktig årsak til innleggingar hjå eldre.

Redusert livskvalitet

Pasientar med hjartesvikt har redusert alle aspekt av livskvalitet, og har meir redusert livskvalitet enn dei aller fleste andre kroniske sjukdomar. Prognosen ved hjartesvikt er relatert til NYHA-klasse med snittoverleving ca. 6 – 12 månader i klasse 3-4, og ca 5 år for totalpopulasjonen. I ein slik situasjon er det like stort mål å betre livskvalitet og symptom som prognose (3,4). På den andre side er også invasive tiltak aktuelt hjå pasientar med dårleg funksjonsklasse.

Pasientar med kronisk alvorleg hjartesvikt  deler mange av dei problem som kreftpasientar har både fysisk, psykologisk og sosialt. Like vel synest det til no å ha vore lite fokus mellom kardiologar på palliativ medisin, og spesialistar i palliativ medisin har i liten grad fokusert på sviktpasientar. Det betyr at pasientane, i strid med WHO sine tilrådingar, får palliative tiltak avhengig av diagnose og ikkje på grunnlag av individuelle behov.

Palliativ medisin inkluderer behov hjå pasientar med avgrensa levetid, men som kan leve i månader til år. Fokus vil då vere på å kontrollere og lindre symptom, og å betre og vedlikehalde funksjon for på den måten å sikre best mogeleg livskvalitet. Eit palliativt fokus og lindrande behandling bør såleis ideelt vere med i behandlingsplanen frå starten hjå hjartesviktpasientar (Figur 1).

Figur 1: Modell for palliativ behandling ved hjartesvikt.

Prognose

Ei hjelp til å planlegge framtidig behandling, kan vere å nytte erfaringsbaserte typiske sjukdomsløp for pasientar med progredierande kronisk sjukdom. Ved hjartesvikt vil det ofte vere ein gradvis forverring over typisk 2 – 5 år, men med innskutte akutte dekompenseringar som ofte kan (delvis) reverserast, og ofte brå død som kan virke uventa (5). Forverringane resulterer ofte i innlegging i sjukehus med intensivert behandling. Kvar forverring kan resultere i død, og sjølv om kvar pasient oftast overlever fleire slike episodar, så er ein gradvis reduksjon i funksjon vanleg. Sidan mange døyr brått, er det vanskelegare å forutseie at døden er nær foreståande ved hjartesvikt enn mange andre sjukdomar. Prognosen forverrast ved aukande NYHA- klasse, men andelen som døyr brått er høgast i NYHA klasse 1 – 2, og andelen som døyr med aukande sviktsymptom, høgast i NYHA gruppe 3-4.

Å forutseie død kan vere særs vanskeleg også ved hjartesvikt.  Mange pasientar vil døy brått, og det er ofte ingen sikker reduksjon i livskvalitet dei siste 6 månadene av livet. Det finst imidlertid ein del symptom og teikn som kan vere nyttige i klinisk arbeid, og desse er vist i tabell 1.

Bruk av sjekklister ved refraktær hjartesvikt kan difor vere nyttig. Pasientar med iskemisk hjartesvikt har mindre enn 25 % sjanse til å leve 1 år dersom dei oppfyller 3 av desse 4 kriteria:

1. S-Na<138 mmol/l
2. Sinustakykardi >100/min i kvile
3. S-kreatinin > 225 mikromol/l
4. Tidlegare episode med dekompensering

Ved ikkje-iskemisk hjartesvikt er prognostiske faktorar noko ulike, men ein kan nytte same tilnærminga med sjekkliste. Også (pro)BNP nivå og endring etter behandling har prognostisk verdi.

Ein pasientsentrert strategi

Det å kunne diagnostisere resistent/terminal hjartesvikt, og gje ei rimeleg sikker prognose, er viktig for vidare behandling av pasienten. For å kunne gje god behandling til døyande, må vi kunne ”diagnostisere døden”. Dette er oftast ein kompleks prosess. I sjukehusa er det ofte ein kultur som fokuserer på  ”helbreding”, og ein held ofte fram med invasive prosedyrer, blodprøvetakingar, undersøkingar og behandling som kan gå på bekostning av pasienten sitt velvære.

Det å kjenne att nøkkelteikn og symptom for å kunne diagnostisere overgangen til terminal hjartesvikt, er ei viktig klinisk evne. Manglande diagnose av terminal hjartesvikt fråtar ofte pasient og pårørande høve til reorientering, og det vil kunne gje pasienten dårlegare lindrande behandling. Det er godt dokumentert at pasientane oftast ynskjer symptomkontroll og ikkje invasive tiltak siste levedøgn. Det er viktig at alle i behandlarteamet er samde om at pasienten mest truleg vil døy. Ulike mål vil kunne gje dårleg behandling og diffus kommunikasjon. Dette vil kunne ha stor påverknad på pasienten og familien. Dei skjønar ikkje at døden er nær foreståande, og kan misse tillit til legen. Pasient og familie kan få konfliktfylt kommunikasjon som kan legge grunnlag for misnøye. Med feil fokus i behandlarteamet kan pasienten døy med ukontrollerte symptom, og det kan verte starta unødig resuscitering. I desse høva vil heller ikkje pasienten sine psykologiske og åndelege behov verte møtt, og desse manglane kan gje dårleg omsorg for pasienten dei siste levedøgna (6). Tabell 2 summerer opp hovudelementa i ein pasientsentrert strategi for behandling av resistent hjartesvikt.

Referanser

1. Acute and chronic heart failure. ESC Guidelines 2012. WWW.escardio.org/guidelines
2. Jaarsma T et al. Palliative care in heart failure: a position statement from the palliative care workshop of the heart failure association of the European society of cardiology. Europ J Heart Failure 2009; 11: 433-43
3. Ward C. The need for palliative care in the management of heart failure. Heart 2002; 87: 294-8.
4. Levenson JW et al. The last six months of life for patients with congestive heart failure. J Am Geriatr Soc 200; 48: s101-s109.
5. Murray SA et al. Illness trajectories and palliative care. BMJ 2005; 330: 1007-11.
6. Ellershaw J, Ward C. Care of the dying patient: last hours or days of life. BMJ 2003; 326: 30-4.
7. O’Leary N et al. A comparative study of the palliative care needs of heart failure and cancer patients. Europ J Heart Failure 2009; 11: 406-12.
8. Pantilat SZ et al. Palliative care for for patients with heart failure. JAMA 2004; 291: 2476-82.
9. Horne G et al. Removing the boundaries: palliative care for patients with heart failure. Palliative medicine 2004; 18: 291-6.
10. WWW.nice.org.uk har NICE  guidelines, og www.modern.nhs.uk/chd har også retningsliner for palliasjon ved hjartesvikt. ISBN/EAN: 9788205351813
11. Kaasa S (red). Nordisk lærebok