Av Geir Riise, generalsekretær, Den norske legeforening.

Generalsekretær Geir Riise hilste fra Den norske legeforening og gratulerte Norsk indremedisinsk forening med 100-årsjubileet. Han gratulerte samtidig Hanne Thürmer med gjenvalget som leder for 2 nye år. Du har gjort en fin og stor innsats for foreningen i de 6 årene du har sittet som leder, sa Riise blant annet.

Generalsekretæren gikk deretter kort gjennom noen av milepælene i foreningens historie. Mye har skjedd innen indremedisinen på disse 100 årene. Egne indremedisinske foreninger har lang tradisjon i Norge. Den første organiseringen av norske indremedisinere skjedde 7. oktober 1915 med navnet Indremedicinsk forening i Kristiania. Formål var at diskutere spørsmaal vedrørende indremedicin og tilgrænsende fag. På dette tidspunktet for dannelsen av foreningen var det åtte indremedisinske avdelinger i Norge, hvorav seks var i Oslo.

Med sine 2680 yrkesaktive medlemmer er Norsk indremedisinsk forening den største fagmedisinske forening blant sykehusspesialitetene i Legeforeningen. Bare allmennmedisin er større som fagmedisinsk forening. I dag er det 1612 godkjente spesialister i indremedisin under 70 år. Spesialiteten ble opprettet i 1915 sammen med 12 andre spesialiteter. Indremedisinen var blant de første formaliserte spesialitetene. Faget er i rivende utvikling og antallet indremedisinere har økt. Det kan nevnes at i 1950 var det 191 spesialister i indremedisin. Antallet spesialister i indremedisin har mer en 8-doblet seg siden den gang og fram til i dag.

I 1947 skjedde det en omorganisering og navneendring. Norsk indremedisinsk forening ble til Norsk internistforbund, mens osloforeningen ble til Norsk Selskap for Indre Medisin. Nå fikk vi altså en todeling av ansvaret for indremedisinerne. Internistforbudet skulle ta seg av de fagpolitiske interessene, mens selskapet skulle ha ansvaret for det faglige og vitenskapelige.

Generalforsamlingene for de to foreningene ble holdt på høstmøtet. Generalforsamlingen i selskapet var gjerne raskt ferdig, mens den i forbundet tok lenger tid. De fagpolitiske spørsmålene ble viktigere utover på 60- og 70-tallet, og uenighetene var nok større her enn i selskapet. Med større betydning for fagpolitikken kom også behovet for en mer slagkraftig forening. I 1975 ble det derfor tatt initiativ til en sammenslåing. I 1977 ble Norsk indremedisinsk forening slik vi kjenner den i dag stiftet.

Den indremedisinske pasient er ikke alltid lett å definere. Det er i alle fall liten tvil om at indremedisinen spenner over et bredt spektrum av det medisinske kunnskapsområde, og at faget med rette bærer betegnelsen moderfaget. Det indremedisinske fag er tenkefaget, kanskje «grublefaget» hvor det ikke bare er nok å telle eller høre, se eller analysere prøver. Her skal det forstås hva som henger sammen. Indremedisinen er et fag hvor det skal forstås hva som skal forstås, sa Riise.

Hanne Thürmer og Geir Riise.

Han illustrerte poenget med kirurgen, anestesiologen og indremedisineren som skulle på kongress i England og tok toget sammen fra London til Oxford. De passerte den engelske landsbygda, og langsmed jernbanen beitet det noen sauer. Se der borte beiter det noen svarte og hvite sauer, sa kirurgen. Du må være mer presis, sa anestesiologen, der går det åtte hvite og fire svarte sauer. Det kan vi ikke være helt sikre på, sa indremedisineren, det er bare en side som vender mot oss, så de åtte sauene er hvite på en side og det samme gjelder de fire svarte. De må alle undersøkes nærmere før vi kan konkludere.

Vi gratulerer Norsk indremedisinske forening med 100-årsjubilet og ser frem til å følge fagets og foreningens utvikling i årene som kommer, avsluttet Riise. Som en gave fra Den norske legeforening ga generalsekretæren en Anatomisk plansje fra 1822.

Av Ole Kristian H Furulund, redaksjonen.

Første dag av Høstmøtet til Norsk Indremedisinsk Forening (NIF) fant sted 5. november 2015 og var viet til Nytt fra grenspesialitene. Det var interessante foredrag fra infeksjonsmedisin, gastroenterologi, kardiologi, hematologi, endokrinologi, lungemedisin og geriatri. Temaene dreide som alt fra nye medikamenter mot hepatitt C til ablasjonsbehandling ved ventrikkeltachycardy og bronkial termoplastikk og moderne behandling av astma. Årsmøte for NIF ble også avholdt denne dagen. Her følger en rapport fra møtet.

Ole Kristian H. Furulund.

Refererte foredrag er basert på egne notater og hukommelse, og det tas forbehold om eventuelle feil.

Infeksjonsmedisin

Professor Olav Dalgard fra Akershus Universitetssykehus (Ahus) holdt et interessant foredrag om de nye direktvirkende medikamentene som har kommet mot hepatitt C (proteasehemmere, nukleosidanaloge polymerase-hemmere, non-nukleosid-analoge polymerasehemmere og NS5A-hemmere). Behandlingen fører til antall virusfrie etter behandling er kommet opp i 95 – 100 %, og at behandlingen er forbundet med mindre bivirkninger og kortere behandlingstid for de med genotype 1. Han pekte samtidig på at flere av de nye medisinene er dyre (særlig de for HCV genotype 3), og at hepatitt C er relativt vanlig blant rusmisbrukere. For å kunne behandle sistnevnte gruppe, er det viktig med diagnostikk av pasienter utenfor sykehus på gateplan gjennom spyttprøver/kapillærprøver/bruk av fibroscan samt oppfølging ved infeksjonsmedisiner/gastroenterolog og direkte observert behandling (DOT).

Michael Bretthauer engasjerte de fremmøte gjennom sitt foredrag og ved bruk av mentometer.

Gastroenterologi

Professor Michael Bretthauer holdt et tankevekkende foredrag om screening for kolorektal kreft i Norge. Han understreket at screening bare er nyttig og effektivt om bestemte betingelser er oppfylt. Han viste til forskjell mellom forebyggende screening og screening for tidlig deteksjon av kreft. Han aktiviserte alle fremmøte ved bruk av mentometer, og påpekte at i screening, er overlevelse en ubrukelig parameter, da det gir ”lead time bias”, men at mortalitetsrate er akseptabelt å bruke.

Bretthauer engasjerte også til flere spørsmål etter foredraget.

Spørsmål fra salen til foredragsholder.

Kardiologi

Overlege Ole Rossvoll fra St. Olavs hospital holdt et imponerende foredrag om ablasjonsbehandling ved ventrikkeltachycardy (VT). Han viste en rekke bilder som til fulle demonstrerte hvor avansert kardiologisk arytmidiagnostikk og -behandling av VT har blitt de senere år, for å finne et evt VT-arytmifokus som kan behandles gjennom ablasjon. Det var flere med meg, som syntes det var fascinerende å få et lite innblikk i denne, høyteknologiske delen av kardiologien.

Ole Rossvold imponerte mange med sitt ”high-tech” kardiologiske foredrag.

Hematologi

Overlege Fredrik Hellem Schjesvold fra Vestre Viken HF, klinikk Bærum, gjennomgikk alle de nye medisinene som har kommet, og de som er under utvikling og utprøving (jfr hans artikkel
i dette nummer). Det var interessant å se hvilken utvikling det har vært innen behandling av denne gruppen pasienter i løpet av den senere tid.

Fredrik Hellem Schjesvold ga en fin oversikt over nye medikamentalternativer ved myelomatose.

Årsmøte i Norsk Indremedisinsk Forening (NIF)

Leder av NIF, Hanne Thürmer, ledet årsmøtet på sin sedvanlige og gode måte.

Leder Hanne Thürmer gikk igjennom styret sine aktiviteter i løpet av det siste året. Hun pekte særlig på det arbeidet som nå pågår i forhold til utredning av akuttmedisin som egen spesialitet og hvordan NIF har arbeidet i forhold til dette. Det ble også lagt frem et forslag til resolusjon for årsmøtet, som ble vedtatt med noen endringer etter en kort diskusjon (jfr Hanne Thürmers leder). Leder la også frem forslag til endringer av vedtektene til NIF, som ble vedtatt uten innsigelser.

Kasserer Steinar Madsen gikk gjennom regnskapet, og la frem et positivt regnskap og budsjett før han gikk av som styremedlem i NIF etter mangeårig innsats i styret til NIF.

Leder av Spesialitetskomiteen i indremedisin, overlege Per Mathisen ved OUS, Rikshospitalet, gikk igjennom spesialitetskomiteens arbeid det siste året.

Videre var det presentasjon av Norske Yngre Indremedisinere (NYI) og Indremedisineren. Forslag til budsjett for neste år ble vedtatt og nytt styre valgt ved akklamasjon.

Endokrinologi

Leder av Spesialistkomiteen i indremedisin, Per Mathisen, gjennomgikk komiteens arbeid siste år.

Overlege Marianne Aardal Grytaas fra Haukeland Universitetssykehus (HUS), holdt et interessant foredrag om primær hyperaldosteronisme (PHA), og stilte spørsmål hvorvidt det er vanligere enn vi tror. Hun tok for seg historien til den pasienten som først ble beskrevet å ha PHA, og hva som burde vekke mistanke om det kan foreligge primær hyperaldosteronisme, forekomsten av PHA, og hvordan screene og utrede pasienter med mistanke om PHA.

Lungemedisin

Overlege Birger N. Lærum fra Haukeland Universitetssykehus (HUS), holdt et tankevekkende foredrag om moderne behandlingsformer for alvorlig og refraktær astma. Her pekte han på tre nye former for biologisk behandling med monoklonale antistoffer (omalizumab, mepolizumab og lebrikizumab) som åpnet opp for ”skreddersydd” behandling for pasienter med alvorlig astma. Videre gjennomgikk han hvordan oppvarming av bronkiene gjennom bronkial termoplastikk foregikk, og at dette kunne være et aktuelt behandlingsalternativ for pasienter med refraktær astma.

Foredrag i geriatri

Lege i spesialisering i geriatri og ph.d-stipendiat Guri Hagberg fra Vestre Viken HF, klinikk Bærum og ph.d-stipdendiat Elisabeth Skaar ved Universitetet i Bergen, holdt et spennende foredrag med tittelen Kardiologi + Geriatri = sant.

Det ble vist til at forekomsten av aortastenose økte med økende alder, og at kateterbasert klaffebehandling (TAVI), gjør det mulig å behandle langt flere eldre pasienter, som tidligere ville vært inoperable. Innsetting av tradisjonelle ventiler ble vurdert som et for stort inngrep for pasientene. Betydningen av bred geriatrisk vurdering, og et tverrfaglig sammensatt hjerteteam inkludert geriater, ble fremhevet som viktig for å finne frem til hvilke pasienter som ville kunne profitere best på TAVI.

Av Stephen Hewitt, redaksjonen.

I lys av Norsk indremedisinsk forenings 100-årsjubileum var Høstmøtets 2. dag viet norsk indremedisinsk historie. Alle grenspesialitetene presenterte historiske tilbakeblikk, og vi fikk gode inntrykk av den store utviklingen innen det indremedisinske fagområdet.

Stephen Hewitt.

Refererte innlegg er basert på egne notater, litt supplerende litteratur og hukommelse. Det tas forbehold om eventuelle feil.

Leder Hanne Thürmer redegjorde for Norsk indremedisinsk forenings tilblivelse i 1915. Foreningens første møte 7.10 foregikk i skjul. Det var kontroversielt med en slik egen forening ved siden av Det norske medisinske selskap. Særlig professor Søren Bloch Laache var motstander mot spesialiseringen og oppsplittingen av medisinen med valgspråket ”Una medicinae et indivisibilis”. Men Indremedicinsk forening i Kristiania ble stiftet denne kvelden med Hans J Vetlesen som formann, og overlege Nils B Koppang og overlege Olaf Scheel i styret. Koppang var den første som brukte et EKG-apparat i Norge i 1916, og Scheel var blant de fremste kliniske forskerne på tuberkulose i Norge på denne tiden med internasjonalt ry. Foreningens møter tok for seg mange av de viktige sykdommene på denne tiden. Eksempelvis var tuberkulose, infeksjoner og bakteriologi hyppige temaer de første årene. Likeså nyvinninger innen biokjemi, røntgen og EKG. På 1920-tallet kom insulin, tabletter for Addison, kvikksølvdiuretika for hypertensjon, måling av stoffskifte og en kasuistikk om et hjerteinfarkt, der pasienten uvanlig nok overlevde. Også Laache ble etter hvert en aktiv deltaker i foreningens virksomhet.

Knut Endresen redegjorde for utviklingen av invasiv kardiologi.

Knut Endresen gikk gjennom utviklingen innen invasiv kardiologi. Werner Forsmann utførte i 1929 høyresidig hjertekateterisering på seg selv. Han ble først ekskludert fra det tyske medisinske selskap, men nådde senere anerkjennelse og fikk Nobelprisen i medisin i 1956. Håkon Rasmussen startet høyresidig hjertekateterisering i Norge, og Ole Storstein gjorde en stor innsats innen invasiv kardiologi. Venstresidig hjertekateterisering var særlig aktuelt ved bl.a mitral stenose og startet i 1950. Med ultralyd og doppler fra rundt 1963 ble slike undersøkelser mindre nødvendige. Koronar angiografi ble introdusert av Mason Jones i 1958, og de første utblokkinger ved Melvin Judkins i 1964. Bypassoperasjoner startet på 60-70-tallet. Karleiv Vatne utførte i 1981 den første PTCA i Norden på Rikshospitalet, og flere invasive kardiologer ble utdannet i England gjennom Arnets hjerteforskningsprogram. De første årene hadde man hjertebro til England. Stenter som forskaling på innsiden av koronarkar kom fra 1986. Med de nye medikamentavgivende stentene forekommer nå restenoser hos under 5%.

Johan Bruun gikk gjennom den infeksjonsmedisinske historien.

Johan Bruun presenterte den infeksjonmedisinske historien. Pest er trolig viktigste infeksjonssykdom i historien, der rundt 2/3 av Norges befolkning døde i årene 1350-1400. Kolera var viktig på 1800-tallet og spredte seg i epidemier, inntil John Snows oppdagelser i 1849 om spredning i drikkevannet. Kopper var alvorlig og var begrunnelsen for en egen epidemiavdeling på Ullevål i 1887. Lungebetennelsene var viktigste infeksjonssykdom på begynnelsen av 1900-tallet målt i omfang og var en viktig årsak til død blant barn og eldre frem til 2. verdenskrig og penicillin som kom fra 1941. Tuberkulose sto for 6-7000 årlige dødsfall til behandling kom i bruk fra 1943. Til sammenligning døde 246 av kopper i 1908-09. Koppervaksine ble oppdaget av Jenner i 1796. I årene 1918-1919 rammet spanskesyken også Norge dramatisk med over 1 million smittede og 13-15.000 dødsfall. Likeså var tyfoidfeber vanlig på begynnelsen av 1900-tallet. Poliomyelitt og meslinger var andre alvorlige virussykdommer dette århundret. Første effektive antivirale middel, acyclovir, kom i 1987. Nye agens har siden blitt avdekket, som fugleinfluensa, SATS og MERS og Ebola. Ovenfor sistnevnte har man nylig klart å utvikle en effektiv vaksine.

Norsk lungemedisinsk historie ble omtalt av Lars Fjellbirkeland. Den første lungemedisinske foreningen ble stiftet i 1903. Tuberkulose var begrunnelsen for spesialiteten brystsykdommer i 1918 og dominerte første del av 1900-tallet. Sett i forhold til folketallet døde det da flere av tuberkulose frem til 1925 enn av kreft i dag. Første effektive tuberkulostatika kom fra 1943. Tuberkulose er nå nærmest borte hos etniske nordmenn. Lungemedisinen endret seg. Nye sykdommer som astma har vært økende og affiserer i dag ca 1/10 av den voksne befolkningen. Etter inhalasjonssteroidene kom i bruk, «dør man ikke lenger av astma». Det var ingen klar enighet om definisjonen av KOLS inntil GOLD-kriteriene kom rundt år 2000. Å redusere tapet i lungefunksjon ble hovedmålet, med røykeslutt som viktigste tiltak. Lungekreft var sjelden tidlig på 1900-tallet, men vanligste kreftform blant menn i 1985. Noen undergrupper har fått effektiv behandling fra 1990-tallet. Første norske lungetransplantasjon ble utført i 1989.

Njål Stray fortalte om gastroenterologien slik han hadde opplevd den fra hans start i 1975.

Njål Stray presenterte gastroenterologien fra han startet på Sentralsykehuset i Akershus (nå Ahus) i 1975. Han fortalte at det var vanskelig å slippe til med å gastroskopere, og at han i andres fravær ble lært opp av sykepleier å føre skopet blindt ned i øsofagus. I 1976 konstruerte han en skleroseringsnål. Første publikasjonen om sklerosering av øsofagusvaricer kom i 1984. Fortsatt regjerte dogmet fra 1910: ”No acid – no ulcus”. H2-blokkere kom fra 1976, og protonpumpehemmere fra 1989. Etter Campylobacter pylori (Helicobacter pylori) ble isolert i 1982, var nok Arnold Berstad mest aktiv med dette i Norge. Koplingen til ulcus møtte stor skepsis, men dette synet vant frem på 90-tallet. Inflammatorisk tarmsykdom ble de tidlige årene behandlet med salazopyrin og steroider. 5-ASA kom utover på 80-tallet. Leversykdommer ble først inndelt i ”aktiv” og ”kronisk persisterende” hepatitt. Hepatitt A og B ble påvist i hhv 1963 og 1965, men tester ble først tilgjengelige fra slutten av 70-årene. Begrepet Non-A Non-B besto til man påviste Hepatitt C i 1989. Stray refererte også til egne pilotarbeider med fæces installasjon ved clostridium colitt.

Paul Linnestad ved medisinsk museum på OUS Ullevål tok for seg for tidlig behandling av syfilis under tittelen ”med ondt skal ondt fordrives”. Kvikksølvbehandling og isolasjon var behandling til salvarsan kom i 1910. Salvarsan virket effektivt på syfilis, men ikke på paralysene som kunne følge med. Kunnskapen om at malaria med høy feber kunne kurere sydommer som syfilis, fikk legene Lossius på Ullevål og Bendixen på Vindern til å utføre et forsøk med å inokulere malariablod hos pasienter med syfilis. Og i 1926 publiserte de 2 artikler på området, som ikke minst viste at dette kunne gi remisjon også av paralysene.

Øivind Larsen hadde studert det første norske medisinske tidsskrift, EYR, som ble utgitt i årene 1826-1838. 11 bind utkom totalt, med 4 nummer i året. Michael Schjeldrup var tidsskriftets første redaktør. Det var rundt 120 leger i landet på denne tiden. Larsen beskrev illustrerende hvilke leseforhold disse legene måtte ha hatt, ettersom stearinen først kom i 1827, og lysestakene i 1830. EYR hadde mange flotte illustrasjoner, som fortsatt er å betrakte som prydtegninger. Indremedisin var et sterkt teoretisk fag på denne tiden, de 2 andre fagomådene var kirurgi og statsmedisin.

Knut Engerdal tok for seg den geriatriske utviklingen i Oslo, og Olav Sletvold ellers i landet. Det første geriatriske foredrag i Norge ble holdt av Per Hansen og Axel Strøm i Det norske medisinske selskap i 1948. Særlig Christian Borchgrevink og Peter Hjort ivret for mer geriatrisk undervisning. Avdeling 15 på Ullevål er Norges første geriatriske orienterte avdeling, og ble opprettet for psykiatriske pasienter og demente. Per Hansen ble første professor i geriatri fra 1982. Frem til denne tiden var gjennomsnittlig liggetid 3 måneder. Fra 1982-83 skjedde imidlertid en revolusjon i miljøet da Knut Laake begynte å skrive ut pasientene tidligere. På 1990-tallet ble virksomheten mer orientert mot akutt geriatri, ettersom diagnoser som demens kunne håndteres poliklinisk. Diakonhjemmets utvikling var ganske lik med Ullevål. I hele landet var det gjerne indremedisinske spesialister med ulik grentilhørighet som gikk inn i faget. Tromsø fikk sin egen avdeling i 1983. Etter sengetallsreduksjoner på UNN håndterer avdelingen nå mer blålys-medisinske pasienter. Senere på 80-tallet fikk Haraldsplass sin egen avdeling, og geriatrien ble overført fra sykehjem til sykehus i Ålesund, Molde og Kristiansund. I 1992 introduserte Wenche Frogn Sælleg geriatrien i Trøndelag med egen avdeling på Namsos.
Bent Indredavik er også kjent for sin innsats med slagbehandling.

Ivar Følling redegjorde for utviklingstrekk innen Føllings sykdom, fenylketonuri, som ble oppdaget i 1934 av hans far Asbjørn Følling. Asbjørn Følling var både lege og kjemiker, og på bakgrunn av hans kjemiske kunnskaper ble han bedt å vurdere 2 mentalt retarderte søsken. Hans undersøkelse av urinen viste en avvikende utfelling hos begge disse søsknene da han tilsatte jernklorid. Han konkluderte etter videre undersøkelser at begge de 2 mentalt retarderte søsknene utskilte fenylpyrodruesyre. Senere fant han 9 blant 430 psykiatriske pasienter som utskilte fenylpyrodruesyre i urinen. Han fikk slik et grunnlag på 11 pasienter i den første publikasjonen på dette feltet. Flere av disse var i familie, og en recessiv arvegang ble konstatert. Sykdommen, som skyldes en defekt i omdanningen av fenylpyrodruesyre til tyrosin, ledet til et nytt kapittel innen medfødte metabolske sykdommer. I 1954 ble vist at fenylketonfattig kost kunne snu dyp åndssvakhet til normal utvikling når behandlingen startet tidlig. Asbjørn Følling fikk en rekke høytstående utmerkelser etter sine funn.

Utviklingstrekk innen behandlingen og prognosen av blødersykdommen hemofili ble omtalt av Pål André Holme. Hemofili kan spores tilbake til det 2. århundre. Tidlig på 1900-tallet var forventet levetid med blødersykdom 13 år. Enkelte fortynnede slangegifter kom i bruk på 1930-tallet for å øke koagulasjonen, og man begynte fra denne tiden også å bruke frossent plasma mot blødninger. Holme betegnet 1964 som et stort gjennombruddår da Judith Graham Pool oppdaget kryokrepitasjon, som inneholdt faktor VIII. Utvikling av faktorprodukter på 70-tallet økte forventet levetid til 50-60 år frem til 1980. HIV-/AIDS-epidemien var et tilbakeslag, da viruset forekom i blodprodukter. Men bedre screeningtester bidro til nye fremskritt på 1990-tallet. Faktorgenet ble klonet på 80-tallet, og rekombinante faktorprodukter ble tilgjengelige på 90-tallet. Største utfordring i dag er inhibitorutvikling.

Per Fauchald gjennomgikk historien om nyretransplantasjon. Det hadde i lang tid vært en tanke om å kunne flytte organer. Ragnvald Ingebrigtsen var f.eks forskningsstipendiat hos Carel i USA 1911-13. Den første transplantasjonen med levende giver skjedde i Paris i 1951, men pasienten døde etter 4 uker. Hovedproblemet var avstøtningsmekanismene, og man måtte tilstrebe best mulig vevsforlikelighet. Den første vellykkede nyretransplantasjonen i verden ble utført mellom eneggede tvillinger i 1954 i Boston. I Norge gjennomførte professor Leif Efskind på Rikshospitalet den første nyretransplantasjonen i Norge i 1956. Den første langtidsoverlevende nyretransplanterte fikk sin nye nyre på Ullevål i 1963, og pasienten levde i 22 år. Audun Flatmark fikk i 1968 med seg Erling Brodwall og innkalte til nasjonalt møte om handlingsprogram for nyresviktpasienter. Møtet bidro til en systematisering av behandlingen av nyresviktpasientene med utbygging av dialyseenheter og desentralisert utredning for nyretransplanasjon. Den immunosuppressive effekten av cyklosporin ble oppdaget i 1972, og etter det har overlevelsen etter transplantasjon økt betraktelig.

Fredrik Hellem Schjesvold.

Av Fredrik Hellem Schjesvold, overlege, Rikshospitalet

På relativt få år har antall tilgjengelige medikamenter for myelomatose økt fra 4 til 16, og vil nok øke ytterligere i årene som kommer. I et felt der behandlingen preges av stor individuell tilpasning og store forskjeller i behandlingstradisjoner, blir det en veldig spennende og utfordrende tid fremover.

Myelomatose (benmargskreft) er en klonal plasmacellesykdom som oftest sitter i benmargen i store knokler, men som også kan danne plasmacytomer (solide plasmacellesvulster) både utgående fra skjelettet og solitært i bløtvev. Sykdommens mest karakteristiske kjennetegn er nedbrytning av skjelettet, som gjerne sees som såkalte osteolytiske lesjoner på røntgen eller CT, og tilstedeværelsen av en M-komponent i blod og/eller urin. I tillegg utvikler mange pasienter anemi, nyresvikt og/eller hypercalcemi, og mange opplever også vekttap og nedsatt immunforsvar. Sykdommen er den vanligste hematologiske formen for kreft med i underkant av 400 nye pasienter hvert år i Norge. Sett i forhold til folketallet, er dette høyest forekomst i Europa (http://eco.iarc.fr/). Det er også sykdommen som dominerer hematologers hverdag på norske lokalsykehus, og den hematologiske sykdommen som gir størst helsetap (Prioriteringsutvalget 2014).

En klonal markør i blod eller urin er hos de fleste pasienter tilstede i mange år før man får behandlingstrengende myelomatose, og kan ha flere former. De fleste, ca. 80%, har den velkjente M-komponenten i serum-elektroforese, men hos ca. 20% ser man ikke denne, fordi myelomatosecellen har sluttet å skille ut komplette immunglobuliner. De fleste av disse skiller likevel ut frie lette kjeder, enten av kappa eller av lambda type. Mange av disse har målbar M-komponent i urin-elektroforese, og blant de som mangler dette, kan man vanligvis måle en unormal ratio mellom frie kappakjeder og lambdakjeder i blodet. (Hvis det ikke finnes en klon av plasmaceller, er mengden kappa og lambda ca. like stor.) Ytterst få er ekte non-sekretoriske, der man ikke finner noen klonal markør i blodet.

Den klonale markøren (som vi omtaler som M-komponent heretter for enkelthets skyld) viser at det finnes en B-(lymfocytt)celleklon i kroppen, men sier ingenting om denne trenger å behandles. Derfor er det laget kriterier for når man kaller dette myelomatose, og ergo skal behandle sykdommen. Disse kriteriene er oppdatert i 2014, og kan ses i tabell 1. Basisen for kriteriene er at det er forårsaket organskade eller at dette anses nært forestående.

Et velkjent kaos

Myelomatosebehandling har, selv når man har hatt relativt få behandlingsmuligheter, vært mer ustrukturert og mer individuelt tilpasset enn for mange andre kreftformer. Det har vært vanlig, både i Norge og utlandet, å følge responsen tett, og styre behandlingen etter dette; en strategi som for øvrig ikke har vært testet ut i studier. Det har vært vanlig å stanse behandlingen når man ikke lenger får reduksjon av M-komponenten, såkalt platåfase. I tillegg har det vært vanlig å redusere doser, utsette behandling, avslutte behandling eller bytte behandling, på bakgrunn av respons, bivirkninger og tradisjoner ved det enkelte sykehus og hos den enkelte behandler. Ved mange andre kreftsykdommer er det vanlig å gi et bestemt antall sykluser av én behandling man på forhånd har bestemt. Ved myelomatose har det vært vanlig å vurdere dette skjønnsmessige under behandlingens gang. Årsaker er nok at sykdommen ikke regnes som kurabel, at man har en meget god tumor load-markør, at pasientene ofte er syke og gamle, og at man prøver å finne en balansegang mellom sykdommens manifestasjoner og iatrogent påførte lidelser. Sykdommen har et forløp preget av tilbakefall. En typisk pasient vil gjennomgå mange behandlingsløp, hver på mange måneder med behandlingsfrie intervaller, i et liv som frem til noen år siden, varte i ca 5 år etter diagnose, med store individuelle variasjoner.

Myelomatose med økt antall plasmaceller. Bilde fra Anders Waage, St.Olavs hospital.

Den første revolusjonen

Frem til og med starten av 2000-tallet, hadde man bare alkylerende cellegifter (som melfalan) og kortisonprodukter å behandle denne sykdommen med. Man behandlet derfor stort sett tilbakefallet med de samme medikamentene som virket forrige gang, men effekten ble dårligere og kortere for hver gang.

På begynnelsen av 2000-tallet kom det som var en første revolusjon for denne sykdommen. På 3 år kom 3 nye medikamenter (Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid), som har endret levetidsutsiktene for denne pasientgruppen betydelig. En svensk studie har vist at de som fikk disse medikamentene i førstelinje, fikk økt sin mediane levetid fra 3 til 5 år for de eldre, og fra 5 til 7 år for de unge (1). Lignende tall er også vist i Tyskland og USA (2). Initialt var det imidlertid vanligst å bruke disse medikamentene ved tilbakefall, og kanskje oftest når ikke melfalan virket lenger. De ble gjerne gitt i rekkefølgen de kom på markedet, d.v.s. først thalidomid, deretter bortezomib og til slutt lenalidomid. Lenalidomid er en videreutvikling av thalidomid, og disse har en lignende virkningsmekanisme, som dog er kompleks og vanskelig å forstå. De siste årene har bragt større forståelse, men mye gjenstår fortsatt. Medikamentene er definitivt immunstimulerende, noe som kan være delvis årsaken til effekten. De virker også anti-angiogenetisk, og hemmer den stromale beskyttelsen myelomatosecellene er avhengige av. En direkte anti-tumoreffekt ses også. Lenalidomid spesielt brukes på et økende antall indikasjoner. Bortezomibs effekt er noe bedre forstått. Den hemmer proteasomet, og fører til opphopning av proteinoverskudd i cellene. Den virker bare på kreftformer med spesielt stor proteinproduksjon, som myelomatose og Waldenstrøms sykdom.

Dagens anbefalinger

Per i dag inneholder både første- og andrelinjebehandlingen minst et av disse medikamentene hos så godt som alle pasientene, men det er flere mulige regimer og behandlingsmodaliteter. Ved nydiagnostisert myelomatose må behandlende lege velge mellom fire aktuelle regimer. Det må først bestemmes om pasienten skal ha høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS), en relativt tøff behandling forbeholdt den yngre og friskere delen av populasjonen, men som per i dag er ansett som et førstevalg hvis det er gjennomførbart. Prinsippet bak denne behandlingen er at man «høster» stamceller fra pasienten, før man gir en dose cellegift som eliminerer det meste av den friske benmargen og mye av kreftsykdommen. Deretter re-injiserer man stamcellene, som i løpet av et par uker bygger opp blodcellehierarkiet på nytt.

Både i gruppen som skal ha, og gruppen som ikke skal ha HMAS, er det to forskjellige medikamentregimer å velge mellom, og per nå har vi ingen sammenlignende studier å basere dette valget på.

For de unge er dette cyklofosfamid-bortezomib-dexametason eller bortezomib-thalidomid-dexametason, og for de eldre er det lenalidomid-dexametason eller melfalan-prednisolon-bortezomib. Per i dag anses de to alternativene innenfor hver gruppe som likeverdige.

De aller fleste pasienter får tilbakefall, og når dette kommer, har det tidligere vært anbefalt å rebehandle med det samme regimet hvis effekten hadde vart lenge, og bytte hvis effekten hadde vart kort. I denne situasjonen har det vært lite gode data å basere sine valg på. Det vanligste i dag, er å gi det av medikamentene lenalidomid og bortezomib som ikke har vært brukt tidligere. Det er også en del som velger å legge til et tredje medikament, for eksempel en alkylator som ikke tidligere har vært prøvd (bendamustin, cyklofosfamid, melfalan).

Nye tabletter ved tilbakefall

Et felt med mangelfulle data er nå i bedring. Det startet i 2007, da doxorubicin (i kombinasjon med bortezomib) ble det første (og foreløpig siste) medikament med totaloverlevelsesgevinst mot en valid kontrollarm (bortezomib-dexametason) (3). De siste årene har det i tillegg kommet fire randomiserte studier som har gitt oss både ny informasjon og nye aktuelle medikamenter. Pomalidomid, en videreutvikling av lenalidomid, viste overlevelsesgevinst hos de mest refraktære pasientene (4), og har også vist effekt hos pasienter med høyrisikosykdom. Den tas som de andre «-imidene» peroralt, er på markedet og er godkjent til pasienter som har prøvd mer enn to tidligere behandlinger inkludert lenalidomid og bortezomib. I tillegg har vi nå en studie i Norge der pomalidomid testes ut i kombinasjon med bortezomib og dexametason.

Den neste som kom var panobinostat, en HDAC-hemmer (epigenetisk medisin som slår på genprogrammer) som også tas som tablett (HDAC = histone deacetylase). En kreftcelle er ofte de-differensiert, og har slått av genprogrammer den tidligere har brukt. HDAC-hemmere kan reversere denne prosessen og differensiere cellen igjen. Denne viste en økt progresjonsfri overlevelse (5), spesielt i gruppen pasienter som har fått mye behandling fra før. Analyser på totaloverlevelse for denne gruppen antas å komme snart. Dette medikamentet er nå tilgjengelig i Norge for pasienter som har prøvd –imid og bortezomib, og er i tillegg tilgjengelig i Norge i en studie i kombinasjon med bortezomib og dexametason.

Nye infusjoner ved tilbakefall

To intravenøse medikamenter har vist betydelig økning i progresjonsfri overlevelse når gitt i kombinasjon med lenalidomid og dexametason (6, 7). Den første, carfilzomib, er en såkalt 2. generasjons proteasomhemmer, altså med samme virkningsmekanisme som bortezomib, men uten den problematiske nevropatien man ofte ser der. Carfilzomib er tilgjengelig gratis i Norge per i dag, både i en studie og ved import i et såkalt «Early access program». Mellom 40 og 50 norske pasienter har prøvd dette medikamentet per i dag.

Det andre medikamentet er et antistoff, og blir nok det første godkjente antistoffet ved myelomatose. Det heter elotuzumab, og fester seg til en overflatemarkør på myelomatosecellene (CS-1/SLAMF7), og merker cellene for immunangrep. Elotuzumab er i dag tilgjengelig gratis i Norge via et «Named Patient Program», men det krever at alle andre muligheter er prøvd, og hittil har kun én pasient i Norge forsøkt dette medikamentet. For begge disse medikamentene knytter det seg stor spenning til de endelige overlevelsesdataene, som forventes presentert ved den amerikanske kongressen  American Society of Hematology (ASH) i desember i år. Carfilzomib får nok markedsføringstillatelse i løpet av meget kort tid nå.

Nye studier

I tillegg er ytterligere to medikamenter tilgjengelige per i dag i studier i Norge (Tabell 1). Ixazomib er en peroral proteasomhemmer, altså med samme virkningsmekanisme som bortezomib og carfilzomib, men altså i tablettform. Det er ikke publisert noen kontrollerte studier per i dag, men mange er på vei. Ixazomib er med i to studier i Norge, begge førstelinjestudier, for h.h.v. unge og eldre. Også her forventes det nye tall på ASH-kongressen i desember.

Et helt annet og etter hvert kjent virkningsprinsipp er PD-1-hemming, altså en hemming av en immunbrems, eller et «immune checkpoint», som har hatt stor suksess ved føflekk- og lungekreft. Prinsippet bak er at kroppen ofte har en pågående immunrespons mot kreftsvulster, men at kreftcellene skiller ut stoffer som hemmer dennes responsen. Dette kan snus ved slike medikamenter. Pembrolizumab er en av disse, og over nyttår starter vi en studie i Norge der dette medikamentet kombineres med lenalidomid og dexametason. Her foreligger det per i dag ingen publiserte data om effekt ved myelomatose, men det er kjent at PD-L1 er uttrykt på myelomatoseceller.

To andre aktuelle medikamenter

Enda to medikamenter er aktuelle ved tilbakefall, uten at det ennå er publisert data på disse medikamentene fra kontrollerte studier. Det ene er bendamustin, en alkylator godkjent for førstelinjebehandling av myelomatose på bakgrunn av en studie der den ga lik overlevelse som melfalan, med bedre livskvalitet (8). På grunn av diskusjoner rundt patent og rettigheter, er det dessverre ikke satset på fase-3-studier av dette medikamentet, men det florerer med publiserte fase-2-studier med gode resultater.

Det andre er daratumumab, et antistoff mot CD38, som de fleste myelomatoseceller har på overflaten. Nå i høst ble fase-II-data fra dette medikamentet publisert, med gode responser helt uavhengig av hvilke medikamenter pasientenes sykdom var refraktære for på forhånd (9). Resultater fra flere kontrollerte studier er på vei, og det blir spennende om de store forventingene man har til medikamentet oppfylles. Daratumumab kan søkes om via en «Single patient request», og vil være gratis. Ingen norske pasienter har prøvd dette så langt.

Et ukjent kaos

Oppsummert betyr det at i Norge i dag kan man i tillegg til de 4 anbefalte førstelinjeregimene, nå velge mellom, 9 andre tilgjengelige medikamenter, noe som gjør alle behandlingsvalg ved denne sykdommen meget kompliserte (Tabell 2). Man har gått fra et kjent til et ukjent kaos: De fleste medikamentene kan kombineres med hverandre, og et utall av kombinasjoner er publisert. Slik situasjonen er nå, der få av disse kombinasjonene er testet i studier mot relevant kontrollgruppe, må det tas hensyn til mange forskjellige faktorer når man velger behandling. Man må kjenne studiene som ligger bak de forskjellige medikamentene godt. Man må kjenne pasientpopulasjonene i studiene, kontrollgruppene, de forskjellige resultatparametrene, og bivirkningsprofilen til medikamentene. Pasientrelaterte forhold som komorbiditet, bivirkninger fra tidligere behandling, og ønsker om praktiske løsninger (f.eks. tabletter ved store avstander) spiller også inn. Behandler må også ta andre valg som antall medikamenter i kombinasjon, hvor lenge man skal behandle, og om skal man b

ruke vedlikeholdsbehandling. Et valg er dog blitt enklere: med til sammen 16 medikamenter tilgjengelig, med viten om at de færreste pasienter orker mer enn ca. 5 behandlingslinjer, og det faktum at responsen alltid er dårligere når man rebehandler, er det nå ikke lenger riktig å anbefale re-behandling med samme regime, selv ikke hos de som har hatt langvarig effekt. Denne anbefalingen er derfor tatt bort fra handlingsprogrammet.

Utfordringer i en spennende tid

Det er ingen tvil om at disse mulighetene vil føre til en enda lengre levetid for disse pasientene. Det er heller ingen tvil om at dette vil koste mye penger fremover, og at helsemyndighetene har mange vanskelige valg foran seg. All denne behandlingen foregår på lokalsykehus over det ganske land, og vil skape utfordringer. Klarer den lokale hematologen med ansvar for all hematologi og tidvis, også lymfomer og annen onkologi, å holde seg tilstrekkelig oppdatert på dette feltet? Hvilken finansiering må på plass for at disse behandlingsmulighetene skal kunne brukes?  Er det viktig at man har en ens tilnærming til behandling i landet? Løsninger på disse spørsmålene vil komme. Uansett hva de blir; aldri har myelomatosefeltet vært så spennende som nå.

Interessekonflikter: Forfatteren har deltatt på advisory boards for Celgene, Novartis, Amgen og Takeda. Forfatteren har fått forskningsmidler fra Novartis, Mundipharma, Amgen og Celgene.

Referanser:

1. Liwing J, Uttervall K, Lund J, Aldrin A, Blimark C, Carlson K, et al. Improved survival in myeloma patients: starting to close in on the gap between elderly patients and a matched normal population. British journal of haematology. 2013. doi: 10.1111/bjh.12685. PubMed PMID: 24313224.
2. Pulte D, Jansen L, Castro FA, Emrich K, Katalinic A, Holleczek B, et al. Trends in survival of multiple myeloma patients in Germany and the United States in the first decade of the 21st century. British journal of haematology. 2015. doi: 10.1111/bjh.13537. PubMed PMID: 26123295.
3. Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, Blade J, Hajek R, Spencer A, et al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(25):3892-901. doi: 10.1200/JCO.2006.10.5460. PubMed PMID: 17679727.
4. San Miguel J, Weisel K, Moreau P, Lacy M, Song K, Delforge M, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. The lancet oncology. 2013;14(11):1055-66. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2. PubMed PMID: 24007748.
5. San-Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, Beksac M, Dimopoulos MA, Elghandour A, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. The lancet oncology. 2014;15(11):1195-206. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70440-1. PubMed PMID: 25242045.
6. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Masszi T, Spicka I, Oriol A, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. The New England journal of medicine. 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1411321. PubMed PMID: 25482145.
7. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, White D, Grosicki S, Spicka I, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. The New England journal of medicine. 2015;373(7):621-31. doi: 10.1056/NEJMoa1505654. PubMed PMID: 26035255.
8. Ponisch W, Mitrou PS, Merkle K, Herold M, Assmann M, Wilhelm G, et al. Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone–a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO). Journal of cancer research and clinical oncology. 2006;132(4):205-12. doi: 10.1007/s00432-005-0074-4. PubMed PMID: 16402269.
9. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, Nahi H, Gimsing P, Hansson M, et al. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. The New England journal of medicine. 2015;373(13):1207-19. doi: 10.1056/NEJMoa1506348. PubMed PMID: 26308596.

Torgun Wæhre.

Av Torgun Wæhre, overlege dr med, Infeksjonsmedisinsk avdeling, OUS Ullevål

Osteomyelitt er en heterogen gruppe alvorlige infeksjoner som byr på betydelige diagnostiske og terapeutiske utfordringer. Gode vevsprøver til mikrobiologisk diagnostikk er avgjørende for målrettet og vellykket antibiotisk behandling.

Osteomyelitt – infeksjon i benvev – har forekommet til ”alle tider”. Spor etter osteomyelitt er funnet i dyrefossiler fra før menneskets tid og i arkeologiske utgravinger fra gamle kulturer (1). Ofte fulgte disse infeksjonene i forløpet av åpne frakturer – en hyppig forekommende lidelse i mennesket tidlige, ”ville” liv. Osteomyelitt kan knapt kalles én sykdom ettersom det kliniske spekteret er svært variabelt, noe som også vanskeliggjør gode kliniske studier.

Figur 1. Skjematisk tegning av osteomyelitt i lang rørknokkel. Fra det initiale infeksjonsfokus (A) utvikles etter hvert et devaskularisert benlegeme (sekvester) med omkringliggende pusshule og gjennombrudd til hud (fistel) med kronisk eller intermitterende sekresjon.

Patogenese

Normalt benvev er i utgangspunktet motstandsdyktig mot infeksjon. Mikroorganismene når benvevet enten hematogent ved bakteremi eller ved direkte spredning i forbindelse med traumer, kirurgi eller fra infisert hud/ bløtvev.

Store inokuler av mikroorganismer, skadet benvev etter traumer eller degenerative prosesser og fremmedlegemer er faktorer som fremmer infeksjonsutvikling. Utvikling av osteomyelitt kjennetegnes av bakterieadhesjon og intracellulær invasjon. Ofte vil bakteriene leve i biofilm – et spesialisert bakteriesamfunn med langsom celledeling som er motstandsdyktig både mot vertens forsvar og antibiotika (1).

Inflammasjonsresponsen vil forstyrre den normale balansen mellom benresorpsjon og nydannelse. Pussdannelse vil tette til kanalene i benvevet, gi økt trykk og redusert blodforsyning til det infiserte vevet. Opphevet blodforsyning gir nekrose og dannelse av døde benlegemer – sekvester – et viktig kjennetegn på kronisk osteomyelitt. I eksperimentelle dyremodeller har dannelse av sekvester vist seg å ta 10 dager.

Underliggende sykdommer som diabetes, kronisk alkoholisme, nyresvikt og immunsuppresjon øker risikoen for alle undergrupper av osteomyelitt.

Formelle klassifikasjonssystemer

Klassifikasjonssystemer for osteomyelitt er foreslått av blant annet Cierny/Mader og Lew/Waldvogel (Tabell 1). Cierny og Mader klassifiserer infeksjonene anatomisk, d.v.s. etter hvilken del av ben som er affisert (medulla, spongiosa, cortex), og fysiologisk ut fra pasientens status og lokale forhold i infeksjonsområdet. Denne stadieinndelingen kan gi implikasjoner for behandling, antibiotika alene eller antibiotika+kirurgi, og i tilfelle hva slags kirurgi (2). Lew og Waldvogels inndeling er mer ”etiologisk” og kan ikke brukes for å veilede terapeutiske valg. Den baserer seg på varighet av sykdom (akutt vs. kronisk), infeksjonsmåte (hematogen vs. spredning fra nærliggende infeksjon) og om det foreligger vaskulær insuffisiens (3).

Akutt vs kronisk osteomyelitt

Med en mer praktisk ”indremedisinsk” tilnærming kan man si at akutt osteomyelitt er infeksjoner som oftest oppstår etter bakteremi eller eventuelt direkte inokulasjon, som er nylig erkjent og som ofte er karakterisert av akutte infeksjonstegn som feber (Tabell 2). Prognosen er som regel god ved antibiotikabehandling alene; kirurgisk behandling er sjelden nødvendig.

Kronisk osteomyelitt sees i all hovedsak som et sekundærfenomen etter traumer, kirurgi eller hud-/bløtdelsskader slik som decubitalsår. Risikoen er størst ved innsetting av osteosyntesemateriale og proteser. Kronisk osteomyelitt kan også oppstå ved manglende tilheling / forsinket behandling av akutt osteomyelitt. Typiske karakteristika for kronisk osteomyelitt er forekomst av dødt ikke-vaskularisert benvev (sekvester), og fistler mellom ben og hud med kronisk eller intermitterende sekresjon (ur 1). Det foreligger alltid makroskopisk eller histologisk devitalisert benvev. Smerter og eventuell sekresjon er dominerende symptomer, mens generelle infeksjonstegn som feber og kraftig forhøyede inflammasjonsparametre er mindre framtredende. Behandlingen vil som regel være en kombinasjon av kirurgi og antibiotika.

Noen viktige kliniske osteomyelittformer

Akutt hematogen osteomyelitt i lange rørknokler forekommer først og fremt hos barn, og er lokalisert nær epifyseskiven.

Spondylodiskitt er den vanligste akutte hematogene osteomyelitten hos voksne. Forekomsten er ca 3-4/100 000 innbyggere pr år, hyppigst hos personer over 50 år. Infeksjonen affiserer nesten alltid en mellomvirvelskive og de to nærliggende virvlene. Vanligste lokalisasjon er lumbalkolumna, deretter cervikalt.

Proteseosteomyelitt er en fryktet komplikasjon til innsettelse av leddproteser og rammer ca 0.5-1% av pasienter som får innsatt hofteprotese og det dobbelte ved kneproteser. Infeksjonsfaren er betydelig høyere ved protesekirurgi i forbindelse med traumer og brudd.

Diabetiske fotinfeksjoner er ofte komplisert med kronisk osteomyelitt.

Mikrobiologi ved osteomyelitt

Staphylococcus aureus er dominerende agens ved alle former for osteomyelitt (3, 4).

Ved akutt hematogen osteomyelitt/spondylodiskitt forekommer også betahemolytiske streptokokker, pneumokokker, viridans-streptokokker og gramnegative stavbakterier (Enterobacteriaceae og Pseudomonas spp).

Etter innsetting av fremmedmateriale forekommer også infeksjon med lavvirulente bakterier slik som koagulasenegative stafylokokker. Ved kroniske infeksjoner etter traumer, dekubitalsår eller kirurgi er benvevet kontaminert utenfra, og ulike typer bakterier fra hud- eller tarmflora kan forekomme, ofte i blanding.

Candida sp. og andre gjærsopper er beskrevet som årsak til osteomyelitt hos intravenøse stoffmisbrukere og immunsupprimerte.

Mycobacterium tuberculosis er globalt en viktig årsak til osteomyelitt og spondylodiskitt, og forekommer også i Norge, i all hovedsak blant personer som er født i høyendemiske områder. Brucellose er en annen importsykdom som kan forårsake beninfeksjoner. Syfilitisk osteomyelitt er blitt en sjeldenhet.

Gode mikrobiologiske prøver er avgjørende

Mikrobiologisk diagnostikk, inkludert resistensbestemmelse, er avgjørende for målrettet og vellykket behandling av osteomyelitt. Slike prøver tas før oppstart av antibiotika, eventuelt etter en tids antibiotikapause; minst 2 døgn, helst lenger hvis klinisk mulig. Ved akutt osteomyelitt/spondylodiskitt tas alltid blodkulturer som kan være positive hos 50–60 %. Ved negative blodkulturer og ved kronisk infeksjon bør det tas biopsi/aspirater fra infisert bein eller mellomvirvelskiver. Dette kan gjøres under radiologisk veiledning, eventuelt kirurgisk. Sannsynligheten for positiv prøve ved radiologisk veiledede prøver ved spondylodiskitt er beskrevet i området 30-75 % (4, 5). Det kan være aktuelt å gjenta prøvetakning ved negativt resultat ved første forsøk.

Ved proteseinfeksjoner kan det gjøres leddaspirat og/eller tas flere (5–6) biopsier peroperativt i forbindelse med revisjon.

Materialet må undersøkes mikrobiologisk med direkte mikroskopi, aerob og anaerob dyrkning med resistensbestemmelse, og evt genteknologisk (PCR og sekvensering av 16S RNA). Eventuelt gjøres også sopp- og mykobakteriediagnostikk. Histologisk undersøkelse kan også være nyttig, særlig ved kronisk osteomyelitt. Prøver tatt fra fistelåpninger, eller i overflaten av sår, er i regelen uten verdi da disse områdene som oftest er kontaminert med andre mikrober enn de som forårsaker osteomyelitten. Ved leddnære affeksjoner kan det etiologiske agens påvises i aspirat av leddvæske i opptil 85 % av tilfellene, og celletallet i leddvæsken er forhøyet.

Serologisk undersøkelse er indisert ved mistanke om infeksjon med Brucella species.

Figur 2. MR-bilde (T1-vektet) med kontrast av spondylodiskitt i lumbalcolumna. Sagittalsnitt (A) viser ødem (hvitt) i virvlene L2-S1 med mellomliggende skiver, og kraftig kontrastoppladning (hvitt) i skive L5/S1, samt både foran og bak columna. I aksialsnitt (B) ses ødem og kontrastoppløsning rundt fasettledd og i rygg- og psoasmuskulatur på høyre side. (Bilde ved Hans Einar Treidene, Radiologisk avdeling, OUS).

MR er viktigste billeddiagnostiske modalitet ved osteomyelitt

Alle bildediagnostiske modaliteter har lav sensitivitet tidlig i forløpet av akutt osteomyelitt (5,6). MR er regnet som viktigste modalitet med høy sensitivitet for osteomyelitt, kanskje særlig ved diabetiske fotinfeksjoner og spondylodiskitt. Ved spondylodiskitt sees typisk benmargsødem og kontrastoppladning, i tillegg fremstilles eventuelle epiduralabscesser godt (Figur 2). Skjelettscintigrafi har god sensitivitet, men lav oppløselighet. Konvensjonell røntgen er mest nyttig for differensialdiagnostikk og ved kroniske infeksjoner. CT kan gi god informasjon om sekvester og bløtvev.

Behandling

Antibiotika og kirurgi er hjørnesteiner i behandling av osteomyelitt. Ved akutt hematogen osteomyelitt og spondylodiskitt, kommer man som regel til målet ved antibiotikabehandling alene, ved behov supplert ved perkutan, radiologisk veiledet drenasje av abscesser. Epiduralabscesser kan gi avklemning av medulla spinals og nevrologiske utfall som krever nevrokirurgisk intervensjon. Ved kronisk osteomyelitt vil det oftest være behov for kirurgi for revisjon og fjerning av dødt ben- og bløtvev, fiksering, fylling av dødrom og for tilstrekkelig bløtdels- og huddekning. Cierny/Mader-klassifikasjonen kan være et nyttig verktøy for å vurdere hvorvidt pasienten er kandidat for kirurgi og eventuelt hvilken type (2). Hos noen pasienter er amputasjon nødvendig. Ved svært kompliserte infeksjoner og hos svekkede pasienter hvor infeksjonen ikke kan saneres, kan kronisk antibiotikabehandling (suppresjonsbehandling) være løsningen.

Mange hensyn å ta ved antibiotikabehandling av osteomyelitt

Antibiotikabehandling er alltid indisert ved verifisert eller mistenkt infeksiøs osteomyelitt. Vi har få gode, kliniske studier som kan gi klare svar på hvilke typer antibiotika som bør brukes, om behandlingen skal gis intravenøst eller peroralt, og hva som er ideell varighet av behandlingen. Ved valg av behandling er det viktig å ta hensyn til de ulike antibiotikas penetrasjon til benvev og biotilgjengelighet ved peroral behandling.

Betalaktamantibiotika, som har vært hjørnesteiner i osteomyelittbehandling, penetrerer dårlig til benvev. Ved å gi høye doser parenteralt overkommes dette problemet. Peroral betalaktambehandling har tradisjonelt ikke vært anbefalt p.g.a. svært varierende biotilgjengelighet. Disse anbefalingene er opprettholdt i nyere internasjonale retningslinjer (4, 5,7). Høye perorale doser kombinert med probenecid som forsinker renal utskillelse har vært foreslått, i alle fall i sluttfasen av behandlingen, men mangler god klinisk dokumentasjon (8). Fluorokinoloner, trimetoprim, klindamycin, fusidin og rifampicin har god biotilgjengelighet og benpenetrasjon, og kan være egnede perorale midler avhengig av agens og resistensforhold. Hverken rifampicin, fusidin eller kinoloner skal brukes i monoterapi ved stafylokokkinfeksjoner pga stor fare for resistensutvikling. I motsetning til de fleste andre antibiotika har rifampicin vist seg å ha god effekt på bakterier som lever i biofilm. Kombinasjonsbehandling med rifampicin og et annet peroralt middel er derfor særlig aktuelt ved proteseinfeksjoner der målet er at protesen ikke skal fjernes (9,10). Sekvensiell terapi, der en kortere intravenøs behandling, etterfølges av peroral behandling er også aktuelt. Aminoglykosider brukt parenteralt har bare plass i en akutt septisk fase, men kan benyttes lokalt i kjeder, matter, spacere og sement.

Kriterier for behandlingsvarighet og indikasjon for skifte fra peroral til intravenøs behandling er dårlig definert. Tradisjonelle anbefalinger er delvis basert på dyrestudier som viser at sterilisering av beinvev er en langsom prosess. De senere år har det kommet noen studier som indikerer at behandlingsvarighet ofte kan være kortere enn det som tradisjonelt har vært anbefalt, og at peroral behandling er like bra som parenteral, i alle fall ved kronisk infeksjon (7, 11, 12). Et problem både i studier og klinisk praksis er at kriterier for helbredelse og remisjon kan være vanskelig å definere.

Generelt kan det anbefales, på bakgrunn av studier fra senere år, at akutt hematogen osteomyelitt hos barn kan behandles i 3 uker, spondylodiskitt i 6 uker, og kronisk osteomyelitt i 4-12 uker (7,11,12). Tabell 4 foreslår antibiotikavalg og dosering ved ulike agens.

Oppfølging og kontroll

Behandling av kronisk osteomyelitt er et teamarbeid mellom ortoped og infeksjonsmedisiner. Ved vellykket behandling normaliseres evt forhøyet CRP raskt, mens SR faller til normalverdi over måneder. Det er ikke et krav at SR skal være normal før behandlingen avsluttes. Dersom CRP eller SR stiger under behandling, kan dette være et uttrykk for ineffektiv antibakteriell behandling, slurv med legemiddelinntak, legemiddelreaksjon eller inadekvat kirurgisk behandling. Seponering av antibakterielt middel og kirurgisk revisjon er da aktuelt. Tilbakegang av forandringer med CT/MR er uegnet som kriterium for avslutning av antibiotikabehandling da forandringene vedvarer etter klinisk tilheling.

Referanser

1. Spellberg B, Lipsky BA. Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clin Inf Dis 2012;54:393-407.
2. Mader JT, Shirtliff M, Calhoun JH. Staging and staging application in osteomyelitis. Clin Inf Dis : 1997;25:1303-9.
3. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. N Engl J Med. 1997;336:999-1007.
4. Zimmerli W. Vertebral osteomyelitis. N Engl J Med 2010;362:1022-9 .
5. Berbari EI, Kanj SS, Todd J et al. 2015 Infectious Diseases Society of America (IDSA) Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Native Vertebral Osteomyelitis in Adults. Clin Infect Dis. 2015 61: 859-863.
6. Vårdprogram før led-og skelettinfektioner. www.infektion.net/sites/default/files/pdf/Vardprogram_led_och_skelett_2008.pdf
7. Conterno LO, da Silva Filho CR. Antibiotics for treating chronic osteomyelitis in adults. Cochrane database of systematic reviews. 2009:CD004439.
8. Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus. http://sites.helsedirektoratet.no/sites/antibiotikabruk-i-sykehus/terapikapitler/ben-og-ledd/Sider/default.aspx
9. Zimmerli et al. Prostetic-joint infections. NEJM 2004;351:1645-54
10. Osmon DR et al. Diagnosis and management of prosthetic joint infection: Clinical practice guidelines by the Infectious Disease Society of America. Clin Inf Dis 2013;56:e1-25.
11. Bernard L, Dinh A, Ghout I et al. Antibiotic treatment for 6 weeks versus 12 weeks in patients with pyogenic vertebral osteomyelitis: an open-label, non-inferiority, randomised, controlled trial. The Lancet 2015, 385, No. 9971, p875–882.
12. Peltola H, Paakkonen M, Kallio P, Kallio MJ. Short- versus long-term antimicrobial treatment for acute hematogenous osteomyelitis of childhood: prospective, randomized trial on 131 culture-positive cases. Ped inf dis journ 2010;29:1123-8.

Kristian Heldal.

Av Kristian Heldal, avdelingsleder/overlege PhD, Medisinsk klinikk, Sykehuset Telemark Skien og førsteamanuensis, Institutt for klinisk medisin,
Det medisinske Fakultet, Universitetet i Oslo

Interessekonflikter: Ingen

I tiden fram mot 2014 forventes antall eldre personer i Norge å fordobles. Dette vil medføre et økende antall eldre med kronisk, sammensatte sykdomsbilder; inkludert kronisk nyresvikt. Nyretransplantasjon gir betydelig økt overlevelse sammenlignet med dialysebehandling. Dette gjelder også for pasienter over 70 år, forutsatt at det ikke foreligger kontraindikasjoner.

Introduksjon

Nyretransplantasjon er akseptert som den best tilgjengelige behandlingen for pasienter med behov for nyreerstattende behandling (1). Siden verdens første vellykkede nyretransplantasjon ble utført i Boston i 1954 (2), har det skjedd betydelige medisinske og kirurgiske fremskritt. Disse har medført at det som i begynnelsen var et tilbud til noen ganske få, i dag er et etablert og reelt behandlingsalternativ for mange pasienter.

Aldrende befolkning

Det eksisterer ingen formell øvre aldersgrense for nyretransplantasjon i Norge.

Figur 1 viser forventet utvikling av den norske populasjonen som er eldre enn 70 år fram mot 2040. Som det fremgår forventes antallet eldre doblet i denne perioden for både menn og kvinner. Selv om prevalensen av sykdom ikke øker, vil den absolutte økningen av antall eldre medføre en betydelig økning av antall syke eldre. Både norske og internasjonale data har vist at antall eldre med kronisk nyresykdom er økende. Av amerikanske befolkningsstudier fremgår det at ca 1/3 av den amerikanske befolkningen over 65 år kan klassifiseres med kronisk nyresykdom stadium 3-5, d.v.s. GFR < 60 ml/min (3). Data fra norsk nefrologiregister viser at median alder for pasienter som starter nyreerstattende behandling i Norge har økt fra 54 år i 1980 til 68 år i 2013 (4) (Figur 2). Som en konsekvens av denne utviklingen vil et økende antall eldre pasienter presenteres som kandidater for nyretransplantasjon. Med økende ventelister for nyretransplantasjon pga begrenset organtilgang, er det reist spørsmål om eldre pasienter skal prioriteres på lik linje med yngre. I en slik sammenheng trengs mer kunnskap om resultatene etter nyretransplantasjon av eldre samt kunnskap om variabler som kan påvirke resultatet.

Figur 1: Antall personer i Norge som er eldre enn 70 år, forventet utvikling 2014-2040. Kilde: www.ssb.no.

Seleksjon

Seleksjon av pasienter til transplantasjon kan være utfordrende. Det er viktig at pasienter som velges ut til transplantasjon har størst mulig gevinst av behandlingen og størst mulig sjanse til å tolerere den. Pasienter aksepteres i dag for nyretransplantasjon på bakgrunn av en standardisert medisinsk utredning, uavhengig av alder, som skal utelukke kontraindiserende tilstander som alvorlig hjerte-/lungesykdom (kontraindikasjoner mot kirurgi), malignitet og infeksjonstilstander (kontraindikasjoner mot immunsuppresjon). Det er også av avgjørende betydning at en transplantert pasient er i stand til å følge opp behandlingen og ta de nødvendige medikamentene nøyaktig som forskrevet. Utredningen må derfor også avdekke eventuell kognitiv dysfunksjon som kan vanskeliggjøre dette. Økende alder er oftest ensbetydende med økende komorbiditet.

Figur 2: Aldersutvikling blant norske pasienter som starter nyreerstattende behandling 1980-2013. Kilde: Årsmelding Norsk nefrologiregister.

Resultater etter nyretransplantasjon av eldre pasienter

Internasjonalt er det få transplantasjonssentra som har stor erfaring med nyretransplantasjon av eldre pasienter. Som en følge av lange ventelister, vil de eldste pasientene som er aktuelle for transplantasjon ikke bli akseptert da yngre pasienter prioriteres, eller de risikerer å dø/bli medisinsk uegnet for transplantasjon før de får tilbud om en nyre. I USA er for eksempel median ventetid for nyretransplantasjon 4 år for pasienter eldre enn 65 år (http://www.optn.transplant.hrsa.gov). De internasjonale publikasjonene som omhandler nyretransplantasjon av eldre er derfor enten fra mindre enheter med relativt få pasienter over en lengre tidsperiode (5), eller de er basert på store registerdatabaser der mange transplantasjonssentra med stor variasjon i behandlingsprotokoller er representert (6, 7). I disse databasene foreligger det sannsynligvis også en betydelig seleksjon av de friskeste pasientene som overlever lenge nok på venteliste til å bli transplantert. I en stor amerikansk registerstudie publisert i 2007 som omfattet 5667 dialysepasienter over 70 år som var påmeldt til nyretransplantasjon, fant man at 66 % av de som ble transplantert var i live etter fire år (N=2078), mot 51 % for de som ble værende i dialyse på venteliste (6).

I Norge har vi relativt god tilgang på organer. Dette skyldes flere forhold. Det er historisk lav forekomst av kronisk nyresykdom, det er utstrakt bruk av levende givere (30-40 %), og vi har en liberal holdning til å bruke organer fra eldre avdøde givere (8, 9). Videre er median ventetid for nyretransplantasjon under 12 mnd (verdens korteste). Dette medfører at et betydelig antall norske eldre pasienter har blitt transplantert. Vi har også tilgang til oppfølgingsdata av meget høy kvalitet fra Norsk Nefrologiregister og har derfor vært i stand til å gjøre analyser av potensielle risikovariabler.

Av 286 dialysepasienter >70 år som ble akseptert for venteliste mellom 1990 og 2005, ble hele 233 (81 %) transplantert (10). Vi fant, noe overraskende, at pasienter som ble transplantert før år 2000 ikke hadde noen overlevelsesgevinst av transplantasjon (HR 1,01 95 % CI 0,58-1,75, mens pasienter transplantert etter år 2000 hadde en klar overlevelsesgevinst, sammenlignet med dialysepasienter på venteliste (HR 0,40; 95 % CI 0,19-0,83) (Figur 3) (10). Fem års overlevelse etter transplantasjon var 39 % før år 2000 mot 64 % etter år 2000. I en tidligere publikasjon har vi beskrevet at pasienter som gjennomgår en akutt avstøtingsepisode i løpet av de første tre månedene etter transplantasjonen, har signifikant økt dødelighet sammenlignet med de som ikke har noen avstøting (HR 1,74; 95% CI 1,34-2,25) (11). Vi konkluderte dermed med at den bedrede overlevelsen fra år 2000 kunne henge sammen med bedret immunsuppresjon. I dette året ble nemlig protokollen for immunsuppresjon ved nyretransplantasjon på Rikshospitalet intensivert. Ytterligere forbedring kom i 2007 etter introduksjon av induksjonsbehandling med interleukin-2 reseptorantagonist (12).

Samlet sett konkluderer vi med at nyretransplantasjon gir betydelig lengre overlevelse enn dialyse, også for pasienter eldre enn 70 år. Dette forutsetter imidlertid et moderne immundempende behandlingsregime, slik at man unngår avstøtingsreaksjoner, og at pasienten har gjennomgått en standardisert aldersuavhengig transplantasjonsutredning.

Figur 3: Overlevelse for pasienter satt på venteliste for nyretransplantasjon mellom 2000 og 2005 sammenlignet med de pasientene som ble transplantert. Ref: Heldal K, Hartmann A, Grootendorst DC, et al. Benefit of kidney transplantation beyond 70 years of age. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(5):1680-7. Trykkes med tillatelse.

Livskvalitet

Hvorvidt behandlingen er vellykket, avhenger av mer enn en eventuell overlevelsesgevinst. Også livskvalitet er av stor betydning. Enkelte eldre pasienter har det muligens best i dialyse uten å bli transplantert. Det finnes imidlertid lite informasjon om hvordan vi kan identifisere disse pasientene. Det er også kjent at immundempende medikamenter har bivirkninger som bl.a. kan påvirke livskvaliteten. Det foreligger begrenset dokumentasjon på at eldre pasienter får bedret sin livskvalitet etter nyretransplantasjon. De få studiene som finnes er tverrsnittstudier som har sammenlignet pasienter i dialyse med pasienter som er transplantert (13, 14). I disse studiene syntes pasienter som er transplantert, å ha bedre livskvalitet enn pasienter i dialyse, men studiedesignet gjør det vanskelig å konkludere. Studiene er små og omfatter pasienter transplantert over en lengre tidsperiode, slik at de kan avspeile forskjellige behandlingsprotokoller. I tillegg foreligger det sannsynligvis også betydelige seleksjonsbias; sannsynligvis er det de friskeste som har blitt transplantert. For å undersøke dette nærmere er vi nå i gang med en prospektiv livskvalitetsstudie (QUESTION65) der vi følger pasienter eldre enn 65 år som er påmeldt til nyretransplantasjon. Pasientene fyller ut livskvalitetsskjema (SF-36 og KDQOL) ved påmelding, hver 6. mnd mens de står på venteliste og fram til fem år etter transplantasjon. Sålangt er 200 pasienter inkludert i studien, 115 er allerede transplantert, og foreløpige analyser tyder på at også eldre har en bedring i livskvaliteten det første året etter transplantasjon. Vi ser frem til å kunne publisere endelige resultater i løpet av noen få år.

Oppsummering

Nyretransplantasjon er et godt alternativ til dialyse for mange eldre pasienter, forutsatt at de tilfredsstiller de eksisterende medisinske kriteriene for transplantasjon. Dette er godt dokumentert for overlevelse, mens en eventuell livskvalitetsgevinst er dårligere dokumentert. Det pågår nå en prospektiv studie av livskvalitet blant eldre nyretransplantasjonskandidater som forhåpentligvis vil gi en del svar som kan bidra til å avklare dette.

Referanser

1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, Ojo AO, Ettenger RE, Agodoa LY, et al. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. NEnglJMed. 1999;341(23):1725-30.
2. MERRILL JP, Murray JE, HARRISON JH, GUILD WR. Successful homotransplantation of the human kidney between identical twins. JAmMedAssoc. 1956;160(4):277-82.
3. Hoerger TJ, Simpson SA, Yarnoff BO, Pavkov ME, Rios Burrows N, Saydah SH, et al. The future burden of CKD in the United States: a simulation model for the CDC CKD Initiative. Am J Kidney Dis. 2015;65(3):403-11.
4. Leivestad T. Annual report Norwegian renal registry 20142015 8/24/2014. Available from: http://www.nephro.no/nnr.html.
5. Oniscu GC, Brown H, Forsythe JL. How old is old for transplantation? AmJTransplant. 2004;4(12):2067-74.
6. Rao PS, Merion RM, Ashby VB, Port FK, Wolfe RA, Kayler LK. Renal transplantation in elderly patients older than 70 years of age: results from the Scientific Registry of Transplant Recipients. Transplantation. 2007;83(8):1069-74.
7. Macrae J, Friedman AL, Friedman EA, Eggers P. Live and deceased donor kidney transplantation in patients aged 75 years and older in the United States. IntUrolNephrol. 2005;37(3):641-8.
8. Midtvedt K, Namtvedt T, Scott H, Abedini S, Rocke JC, Dorje C, et al. Single transplanted kidneys from a 90-year-old deceased donor perform acceptably at 1 year. TransplantProc. 2011;43(5):2107-9.
9. Heldal K, Midtvedt K. Doctor, should I remain on dialysis or accept the ECD kidney offered to me? AmJ Kidney Dis. 2012;59(6):748-50.
10. Heldal K, Hartmann A, Grootendorst DC, de Jager DJ, Leivestad T, Foss A, et al. Benefit of kidney transplantation beyond 70 years of age. Nephrol DialTransplant. 2010;25(5):1680-7.
11. Heldal K, Hartmann A, Leivestad T, Svendsen MV, Foss A, Lien B, et al. Clinical outcomes in elderly kidney transplant recipients are related to acute rejection episodes rather than pretransplant comorbidity. Transplantation. 2009;87(7):1045-51.
12. Heldal K, Thorarinsdottir S, Hartmann A, Leivestad T, Reisaeter AV, Foss AE, et al. Induction with interleukin-2 antagonist for transplantation of kidneys from older deceased donors: an observational study. TransplantRes. 2013;2(1):11.
13. Rebollo P, Ortega F, Baltar JM, Badia X, Alvarez-Ude F, Diaz-Corte C, et al. Health related quality of life (HRQOL) of kidney transplanted patients: variables that influence it. ClinTransplant. 2000;14(3):199-207.
14. Weber M, Faravardeh A, Jackson S, Berglund D, Spong R, Matas AJ, et al. Quality of life in elderly kidney transplant recipients. J Am Geriatr Soc. 2014;62(10):1877-82.

Rita Romskaug.

Av Rita Romskaug, lege/stipendiat, og Torgeir Bruun Wyller, overlege/professor, Geriatrisk avdeling, Universitetet i Oslo, og Yngve Müller Seljeseth, overlege slag/geriatri, Medisinsk avdeling, Ålesund Sjukehus.

Eldre bruker ofte mange medisiner, noe som både kan bedre prognosen og gi bedre symptomkontroll ved en rekke vanlige tilstander i høy alder. Jo flere medisiner, dess større blir imidlertid risikoen for at de kan forårsake problemer. Et kritisk blikk på legemiddellisten er særlig viktig hos de mest sårbare pasientene, hvor avveiningene mellom nytte og risiko er ekstra utfordrende.

Uansett om legemiddellisten er kort eller lang, er det viktig at den er best mulig tilpasset den enkelte pasient. Vi beskriver her noen prinsipper for hvordan man kan gjennomføre en systematisk legemiddelgjennomgang.

Bakgrunnsopplysninger og legemiddelanamnese

God kjennskap til diagnoser, tidligere sykehistorie og aktuelle plager er en forutsetning. Man må sikre at legemiddellisten er korrekt, og gå gjennom den sammen med pasienten for å avklare om alle medisiner tas som forskrevet. Spør også om det benyttes reseptfrie legemidler eller naturpreparater.

Det er viktig å være oppmerksom på praktiske problemer knyttet til legemiddelbruken. Har pasienten svelgvansker? Er det vanskelig å åpne forpakningene? Hvordan er inhalasjonsteknikken? Har pasienten kognitiv svikt som gjør det utrygt å fortsatt administrere egne medisiner? Husk å innhente komparentopplysninger.

Klinisk vurdering og supplerende undersøkelser

Det må utføres en målrettet klinisk undersøkelse tilpasset pasientens komorbiditet og aktuelle symptomer.

Vekt, blodtrykk (obs ortostatisme!), puls, EKG og orienterende blodprøver vurderes hos alle, og man må huske på serumkonsentrasjonsmålinger ved bruk av legemidler hvor dette er aktuelt – som antiepileptika og digoksin. Farmakogenetiske analyser kan i noen tilfeller være indisert, særlig ved terapisvikt og bivirkninger. For eksempel kan effekten av SSRI, klopidogrel og metoprolol påvirkes av individuell variasjon i aktivitet av CYP-enzymer. Farmakogenetiske analyser utføres ved Senter for Psykofarmakologi ved Diakonhjemmet sykehus, Medisinsk genetisk laboratorium ved St. Olavs Hospital og Avdeling for medisinsk biokjemi ved Oslo universitetssykehus.

Behandlingsmål

Det er viktig å konkretisere hva som er målet med behandlingen. I tillegg til å gjøre en selvstendig vurdering av hva man kan forvente å oppnå, bør man lytte til pasientens ønsker. Ulemper ved behandling må veies opp mot fordeler, og man må ta hensyn til bl.a. komorbiditet, forventet gjenstående levetid og livskvalitet.

Indikasjon og effekt

En vanlig årsak til skadelig farmakoterapi, er bruk av legemidler som mangler indikasjon eller som ikke har ønsket effekt. Det gripes ofte for raskt til forskrivning av legemidler uten at pasientens symptomer og samlede medisinske tilstand er tilstrekkelig klarlagt. Slik legger medisinlisten på seg og blir mer og mer uoversiktlig, og pasienten risikerer å ende opp med en lang rekke legemidler med tvilsom nytte og betydelig skadepotensiale.

Eksempel: En pasient med deklive ødemer p.g.a. venøs svikt og lette knatrelyder over lungene (som kan være et normalfenomen hos gamle), vurderes feilaktig til å ha hjertesvikt, og settes på både ACE-hemmer, betablokker, diuretika og digoksin. 

For hvert enkelt legemiddel på listen må man altså nøye vurdere både indikasjon og effekt, og det kan være nyttig å forsøke å skille mellom symptomrettet og forebyggende behandling (tabell 1).

Symptomrettet behandling

Har høy prioritet hvis den virkelig hjelper, men ofte må det gjøres nedtrappings- og seponeringsforsøk før man kan vite om pasienten har effekt av et middel som har vært brukt lenge. Man må trappe ned og seponere ett legemiddel om gangen, og følge tett opp slik at man raskt oppdager om pasienten får tilbakefall av plager som det aktuelle legemiddelet hjelper mot.

Forebyggende behandling

Her kan ikke den samme strategien brukes. Forebyggende behandling kan være nyttig også i høy alder, men jo skrøpeligere pasienten er og jo kortere den forventede gjenstående levetiden er, dess strengere må indikasjonsstillingen være.

Det har også betydning hvor alvorlige hendelser man tar sikte på å forebygge, og hvor høy risikoen er. Ved atrieflimmer er f.eks. risikoen for et embolisk hjerneslag høy, og nytten av antikoagulasjon tilsvarende god selv hos nokså svekkede personer. Ugunstig lipidprofil uten andre risikofaktorer er et eksempel på en tilstand der risikoøkningen er liten, og hvor det ofte er riktig å avstå fra å gi statin til en gammel og sårbar pasient.

Underbehandling

Dersom det identifiseres tilstander som ikke behandles, må man vurdere om det er grunnlag for å legge til nye legemidler. Selv om legemiddellisten allerede er lang, er det viktig å ikke glemme dette punktet. START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) er et vurderingsinstrument som kan være til hjelp (1). Dette er en liste over kliniske situasjoner hvor spesifikke legemidler normalt skal brukes, f.eks. «vitamin D- og kalsiumtilskudd hos pasienter med kjent osteoporose og/eller tidligere lavenergibrudd«. Instrumentet er oversatt til norsk, og kan lastes ned fra hjemmesidene til Norsk geriatrisk forening (2).

I tillegg må det vurderes om det foreligger terapisvikt på ett eller flere områder, og om det i så fall er indikasjon for å skifte ut et legemiddel eller å gi et i tillegg.

Bivirkninger

Hos eldre er legemiddelbivirkninger ofte uspesifikke, og det er vanskelig å skille dem fra symptomer på sykdom. Pasientene kan også tolke sine plager som uunngåelige konsekvenser av aldring. Resultatet er at bivirkninger sjelden spontanrapporteres – man må lete aktivt!

Siden det er vanskelig både å identifisere ett gitt symptom som en bivirkning, og å forstå hvilket legemiddel (eller kombinasjoner av legemidler) som i tilfelle er ansvarlig, må det ofte gjøres systematiske seponeringsforsøk for å finne nærmere ut av dette. Tabell 2 lister opp noen vanlige bivirkninger hos eldre.

Valg av legemiddel, dosering og formulering

Finner man grunn til å behandle en tilstand medikamentelt, må man vurdere om det middelet pasienten bruker er det beste. Finnes det andre legemidler for samme indikasjon som er tryggere valg? Dette må vurderes i forhold til den aktuelle pasientens alder, komorbiditet og risikoprofil. Et eksempel er behandling av hypertensjon. Hvis pasienten samtidig har atrieflimmer, kan betablokker være et godt valg. Dersom pasienten har en lett nefropati i tillegg til sin hypertensjon, er det fornuftig å velge en ACE-hemmer eller A-II-blokker. Hvis nyresvikten blir mer uttalt, kan det imidlertid bli nødvendig å bytte legemiddel, f.eks. til en kalsiumblokker.

Når man har bestemt seg for at et legemiddel er nødvendig, må man vurdere om doseringen er optimal i forhold til bl.a. ønsket effekt og pasientens vekt og nyrefunksjon. Doseringsregimet bør gjøres så enkelt som mulig.

Interaksjoner

Vurder om det foreligger interaksjoner mellom legemiddel-legemiddel eller legemiddelsykdom. Her kan det være nyttig å bruke interaksjonsdatabaser, f.eks. www.interaksjoner.no, og forskrivningsverktøyet STOPP (Screening Tool of Older Person’s Prescriptions (1, 2). Farmakodynamiske interaksjoner er like viktige som de farmakokinetiske, men de er avhengige av den kliniske konteksten, og finnes i begrenset grad i databasene. Noen eksempler er gitt i tabell 3.

Videre oppfølging

Oppsummer hva behandlingsmålene er, indikasjonen for hvert enkelt legemiddel, og hvordan monitorering og evaluering av effekt og bivirkninger bør foregå. Pasient, pårørende og fastlege må få god informasjon.

Legemiddelbehandling hos eldre må være dynamisk, og løpende tilpasses endringene i pasientens kliniske situasjon.

Samarbeid med klinisk farmasøyt i sykehus

Ved flere medisinske avdelinger er det nå fast tilknyttet klinisk farmasøyt. Deres tilstedeværelse bidrar til å øke fokuset i avdelingen på legemiddelrelaterte problemer. De avdekker potensielle problemer med samtidig administrasjon av medikamenter, f.eks. ulike saltformuleringer (levaxin, kalsium, doxylin), vanlige og uvanlige interaksjoner, og kan gi nyttige råd om dosering og eventuelt bruk av alternativt medikament. Råd om andre medikamentformuleringer vil også være nyttig ved svelgvansker, bruk av sonde og i.v. kombinasjoner.

Kliniske farmasøyter har god kunnskap i systematisk legemiddelsamstemming, og kan både veilede sykepleiere/leger og bidra med samstemming ved kompliserte lister. Korrekt gjennomført samstemming er en forutsetning for riktig medikamentell behandling videre. Under oppholdet og ved utreise kan de også gi opplæring til pasienter og pårørende om medikamentbruk. Det gir forståelse for hvorfor behandlingen gis, sikrer korrekt bruk videre og kan hindre bivirkninger.

Et fast samarbeid med klinisk farmasøyt oppleves som en styrking av avdelingen, men forutsetter ydmykhet for hverandres roller og kvalifikasjoner. Forståelse av klinisk skjønn er viktig.

Andre kilder

For den som er interessert i å lese mer om legemiddelgjennomganger, så finnes det en veileder utgitt av Helsedirektoratet (3), og temaet er også dekket i kapittel G24 i Norsk legemiddelhåndbok (4). Det er dessuten utarbeidet en praktisk sjekkliste som kan lastes ned i pdf-versjon fra nettsidene til Statens legemiddelverk (5, 6).

Deler av teksten bygger på Romskaug R, Wyller TB. Polyfarmasi hos eldre. I: Gullestad L, Birkeland KI, Aabakken L. Norsk lærebok i indremedisin. Drammen: Forlaget Vett & Viten (forventes utgitt 2016), gjengitt med tillatelse.

Litteratur

1. O’Mahony D, O’Sullivan D, Byrne S, et al. STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2. Age Ageing 2015; 44: 213-8
2. Norsk geriatrisk forening: https://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-geriatrisk-forening/Geriatrisk-test–og-undervisningsmateriell/tester-og-registreringsskjemaer/start (27.11.15).
3. Helsedirektoratet. Veileder om legemiddelgjennomganger, IS-1998. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/veileder-om-legemiddelgjennomganger (27.11.15).
4. Norsk legemiddelhåndbok. G24 Legemiddelgjennomgang (LMG). http://legemiddelhandboka.no/Generelle/311096 (27.11.15).
5. Finckenhagen M, Hortemo S, Madsen S. Legemiddelgjennomgang – viktig tiltak for bedre behandling. Tidsskr Nor Laegeforen 2014; 134: 1454-5.
6. Statens legemiddelverk. Legemiddelgjennomgang. http://www.legemiddelverket.no/Bruk_og_raad/Raad_til_helsepersonell/Legemiddelgjennomgang (27.11.15).

Mathis Korseberg Stokke.

Av Mathis Korseberg Stokke, Klinikk for medisin, Lovisenberg Diakonale Sykehus; Institutt for eksperimentell medisinsk forskning, Oslo universitetssykehus,
Ullevål og Universitetet i Oslo; KG Jebsen, Cardiac Research Center og Center for Heart Failure Research, Universitetet i Oslo. e-post: m.k.stokke@medisin.uio.no

Artikkelen er tidligere publisert i Hjerteforum nr 3, 2015 og trykkes med tillatelse.

Ventrikulære ekstrasystoler forekommer hyppig i en klinisk hverdag. Denne artikkelen tar for seg årsaksforhold og mekanismer. Dokumentasjonen for at ventrikulære ekstrasystoler har patologisk betydning er begrenset. Artikkelen drøfter dette og aktuell behandling.

Summary in English

Premature Ventricular Complexes (PVCs) are a highly prevalent phenomenon in everyday clinical practice. Nevertheless, the observation of PVCs is often met with uncertainty with regard to clinical significance, work-up, and indications as well as alternatives with regard to treatment. This clinical uncertainty is contrasted by the increasing insight in the fundamental mechanisms underlying PVCs. The task for the clinician is to separate the situations in which PVCs occurs as a benign phenomenon in an otherwise healthy individual, from the situations in which PVCs could indicate underlying cardiac disease, or even act a cause or trigger of such disease. This review introduces the reader to some of these insights from basic research, as well as clinical data, and the lack thereof that can guide clinical decision making when confronted with PVCs.

A full version of this article with extended references is available on request.

Ventrikulære ekstrasystoler (VES) er et fenomen alle klinikere må ta stilling til, enten som et tilfeldig bifunn, som hovedårsak til pasientens plager, som prognostisk faktor, som uttrykk for ugunstig påvirkning av hjertet eller som tegn på manifest hjertesykdom. Utfordringen er å plassere pasientens VES i den rette av disse kategoriene og avgjøre om videre utredning og/eller behandling er nødvendig. I mange situasjoner har imidlertid VES usikker betydning, og på grunn av manglende retningslinjer varierer praksis for utredning og behandling. Denne artikkelen gir en kort innføring i det patofysiologiske og empiriske grunnlaget for å forstå, utrede og behandle VES i forskjellige sammenhenger og pasientgrupper.

Årsaker og patofysiologi

VES er prematur aktivering av myokard fra et utgangspunkt i ventriklene. I EKG ses dette som QRS-komplekser uten forutgående P-bølge og med en annen konfigurasjon enn ved aktivering fra et supraventrikulært fokus, f.eks. sinusrytme (figur 1). QRS-konfigurasjonen avhenger av utgangspunktet for aktiveringen og ledningen gjennom myokard og er oftest breddeforøket. I motsetning til erstatningsslag kommer QRS-komplekset ved VES prematurt i forhold til et normalt sinusslag og følges ofte av en kompensatorisk pause. Grunnen til pausen er at VES ikke depolariserer sinusknuten, som derfor fortsetter med sin egen aktiveringsfrekvens. Dermed blir RR-intervallet mellom det siste slaget før VES og det første slaget etter, dobbelt av RR-intervallet ved den foregående sinusrytmen. Pasientene kjenner det første normale slaget etter VES best siden pausen medfører bedre fylling og dermed «post-systolisk potensiering». Denne effekten er kraftigst i friske hjerter.

VES kan oppstå fra alle de tre prinsipielle mekanismene for takyarytmier: automati, trigget aktivitet og reentry-fenomener. En grunnleggende forståelse av disse mekanismene er til hjelp for forståelsen av VES i forskjellige kliniske tilstander og situasjoner. For innføring i basal og klinisk elektrofysiologi og arytmologi anbefales bøkene til hhv. Donald M. Bers (Excitation-Contraction Coupling and Cardiac Contractile Force, 2001) og Antoni Bayes de Luna (Clinical arrhythmology, 2011).

Figur 1. VES gjenkjennes i EKG som et prematurt QRS-kompleks uten forutgående P-bølge som er breddeforøket og har annen konfigurasjon enn supraventrikulære slag. VES etterfølges oftest av en pause. A) VES fra fokus i venstre ventrikkel, B) VES fra fokus i høyre ventrikkel (Ill. ved A. K. Stokke 2015).

Automati

Automati er mekanismen som gir sinusknuten dens pacemakeregenskaper. Også annet vev i hjertet har latente pacemakeregenskaper, men disse «latente pacemakerne» undertrykkes av aktivering fra sinusknuten. Mekanismene for automati er sannsynligvis de samme for alle vevstyper med latente pacemakeregenskaper, men med forskjellig aktiveringsfrekvens i forskjellige celler. Celler i andre deler av hjertet enn sinusknuten kan overta aktiveringen av hjertet hvis de får en høyere aktiveringsfrekvens. Dette kalles abnorm eller unormal automati. Figur 2 beskriver hvordan normal ionehomeostase i kontraktile hjertemuskelceller skiller seg fra de to mekanismene som kan bidra til automati i nodale celler og ved patologiske tilstander også i annet vev.

Figur 2. A) Hovedkomponenter i normal ionesyklus i ventrikkelmuskelceller. 1. Ved depolarisering av cellemembranen åpner L-type Ca2+-kanal og slipper en liten mengde Ca2+ inn i cytosol. 2. Ca2+ binder til Ca2+-frislippskanalen RyR2, som dermed åpner og slipper en større mengde Ca2+ ut i cytosol. Ca2+ binder til myofilamentene og leder til kontraksjon. 3. For relaksasjon tas Ca2+ tilbake opp i det sarkoplasmatiske retikkelet og pumpes ut av cellen. B) Automati ved ivabradin-følsom «funny current», også kalt «pacemakerstrøm». 1. Pacemakerstrømmen leder kationer inn i cellen og leder til langsom depolarisering av cellemembranen inntil 2. terskelverdien for aksjonspotensialet nås, f.eks. ved aktivering av L-type Ca2+ kanal. C) Automati ved «Ca2+-klokke». 1. Ca2+ lekker fra det sarkoplasmatiske retikkelet, og 2. utveksles med Na+. Dette medfører en netto innstrømming av positive ladninger i cellen og kan til slutt 3. depolarisere cellen tilstrekkelig til aktivering av f.eks. L-type Ca2+-kanal. Frekvensen av slik aktivering vil avhenge av frigjøring og reopptak av Ca2+ i det sarkoplasmatiske retikkelet (stiplet sirkel) (Ill.ved A. K. Stokke 2015).

Proteinene som er involvert i ionesyklus ved automati kan påvirkes av sympatisk aktivitet. Dermed kan aktiviteten i det autonome nervesystemet regulere aktiveringsfrekvensen i pacemakercellene. De samme proteinene er imidlertid også følsomme for hypoksi og iskemi. Slik kan celler i iskemisk vev få en aktiveringsfrekvens som er høyere enn sinusknutens, og føre til prematur aktivering, altså VES. Dette antas å være en av mekanismene for VES og idioventrikulær rytme i den tidlige fasen av akutt koronarsyndrom og etter reperfusjon. I ventriklene er det spesielt purkinjefibrene som kan utvikle slik aktivitet.

Trigget aktivitet

Trigget aktivitet skyldes ikke pacemakeregenskaper, men avhenger av den forutgående aktiveringen av cellene. Relasjonen til den forutgående aktiveringen er imidlertid kompleks, og forskjellige mekanismer kan antagelig spille en rolle ved trigget aktivitet utløst av hhv. takykardi og bradykardi (1). I motsetning til den gradvise depolariseringen som er grunnlaget for automati, ses trigget aktivitet som en relativt rask depolarisering i repolariseringsfasen (fase 2 og 3) eller hvilefasen (fase 4) av aksjonspotensialet (figur 3A). Depolarisering i repolariseringsfasen kalles tidlige etterdepolariseringer og ses spesielt i situasjoner med forlenget aksjonspotensial og dermed lang QT-tid (figur 3B). Dette kan f.eks. illustreres av Timothy-syndrom som skyldes mutasjoner i L-type Ca²⁺-kanalen og medfører både lang QT-tid, tidlige etterdepolariseringer og ventrikulære arytmier.

Mekanismen for depolarisering i hvilefasen av aksjonspotensialet (sene etterdepolariseringer, figur 3B) avhenger av andre proteinene. Normalt skal Ca²⁺ strømme ut av det sarkoplasmatiske retikkelet når cellen aktiveres av sinusstyrte impulser (figur 2A). Ca²⁺-frislippskanalen i retikkelet, RyR2, kan imidlertid bli dysfunksjonell pga. iskemi, sympatisk aktivitet eller mutasjoner. Slike faktorer kan endre aktiviteten til RyR2 og føre til at Ca²⁺ strømmer ut også i fase 4 av aksjonspotensialet. Slik unormal Ca²⁺-frigjøring kan resultere i VES ved iskemi og reperfusjon, men illustreres tydeligst ved katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (CPVT). RyR2-mutasjonene i denne sykdommen medfører lekkasje av Ca²⁺ i fase 4, etterdepolariseringer og hyppige VES under fysisk aktivitet.

Figur 3. Trigget aktivitet. A) Fasene i ventrikkelcellenes aksjonspotensial. B) Tidlige etterdepolariseringer (early afterdepolarisations, EADs) oppstår typisk ved forlenget aksjonspotensial i fase 2 eller 3. C) Sene etterdepolariseringer (delayed afterdepolarisations, DADs) oppstår i fase 4 og kan utløse aksjonspotensialer hvis de når terskelverdien (stiplet linje). (Ill. ved A. K. Stokke 2015).

Både automati og trigget aktivitet er fenomener på cellenivå. Den relativt svake strømmen som oppstår fra enkeltceller vil ikke kunne aktivere hele myokard slik man ser ved VES. Forsøk med data fra kaninhjerter anvendt i matematiske modeller viser at i størrelsesorden 800 000 celler må depolarisere synkront for å aktivere myokard (2). Når man endret modellen slik at den etterliknet myokard ved uttalt hjertesvikt ble dette imidlertid redusert til ca. 4000 celler. Sympatisk stimulering synkroniserer også prosessene som fører til sene etterdepolariseringer i flere celler. Dermed øker sannsynligheten for at trigget aktivitet inntreffer samtidig i et tilstrekkelig antall celler til å gi VES.

Reentry

Reentry-fenomener skyldes at forskjellige områder av myokard leder impulser med forskjellig hastighet eller med forskjellig refraktærperiode. Dermed oppstår muligheten for at impulser som på et gitt tidspunkt ledes i ett område av myokard, danner en sluttet krets med et annet område som kan aktiveres på et senere tidspunkt (figur 4). Dette er antagelig den vanligste mekanismen for arytmi etter etablering av arrvev som følge av infarkt og kan involvere ledningssystemet eller deler av myokard. Arrvev eller strukturelle endringer av myokard medfører permanent endret ledningshastighet og således et statisk substrat for reentrykretser. Substratet kan imidlertid også være dynamisk som følge av variasjoner i ionekanalaktivitet, elektrolyttforstyrrelser, iskemi m.m.

Figur 4. Reentrykretser betinget av forskjellig ledningshastighet. Område «R» i figuren har langsommere ledning enn område «L». Dermed er R refraktær lengre enn L. Når refraktærperioden er overstått, kan man imidlertid risikere at impulser som har passert gjennom område L, kan passere retrograd gjennom og dermed initiere en reentrykrets. (Ill. ved A. K. Stokke 2015).

Sykdom forårsaket av VES

VES kan initiere vedvarende ventrikkeltakykardier. Bayes de Luna hevder t.o.m. at «de fleste» ventrikkeltakykardier startes av en VES. Utfordringen ligger imidlertid i å forutsi hvor sannsynlig dette er for den enkelte pasienten. Risikoen for at VES trigger en vedvarende arytmi avhenger av statiske og dynamiske substrater for reentrykretser. Den høye risikoen for ventrikkeltakykardi og plutselig død ved alvorlig hjertesvikt illustrerer dette: Hjertesvikt medfører endringer i ionekanalekspresjon og -aktivitet, endret cellulær og ekstracellulær ionehomeostase samt regional iskemi og fibrose. Dermed øker sannsynlighet for både automatisme og trigget aktivitet samtidig som både statiske og dynamiske substrater for reentrykretser er til stede.

De senere årene har man blitt oppmerksom på at VES også kan forårsake svekket kontraktil myokardfunksjon. Sannsynligvis er dette kun relevant ved en vedvarende svært høy frekvens av VES, dvs. 10 000 – 20 0000 VES per døgn (3). Den kausale sammenhengen mellom en såpass høy frekvens av VES og svekket kontraktil funksjon ble overbevisende dokumentert i et forsøk med hunder utsatt for pacemakerstimulerte VES i bigemini (4). Etter 12 uker med slik stimulering var venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon redusert med 45 %. Dette var imidlertid fullt reversibelt etter 4 uker når pacemakeren ble slått av og hundene returnerte til sinusrytme. Tilsvarende funn er gjort hos pasienter etter vellykket ablasjon for svært hyppige VES (5). Mekanismen for slik «VES-indusert kardiomyopati» er ikke klarlagt, men involverer sannsynligvis uhensiktsmessig hemodynamikk, lokalt strekk og dyssynkroni i myokard, endret ekspresjon og aktivitet av ionekanaler og metabolske forandringer. Hvorvidt dette fenomenet er det samme som takykardi-indusert kardiomyopati, er omdiskutert.

Risiko

Som isolert fenomen i EKG kan VES være en tilfeldig observasjon uten symptomer, en forklaring på palpitasjoner uten prognostisk betydning, en markør for hjertesykdom, en årsak til kardiomyopati eller en potensiell trigger for maligne arytmier. Kliniske data gir oss til en viss grad støtte for å identifisere gruppen hvor VES kun ses som et tilfeldig funn eller gir palpitasjoner uten prognostisk betydning. Ved mistanke om VES som uttrykk for annen hjertesykdom, bør dette avklares på vanlig måte, mens risikoen for VES-indusert kardiomyopati kan vurderes ut fra frekvensen av VES.

Begrepet «hyppige VES» brukes ofte og kan være inngangsporten til utredning eller behandling. Dette begrepet indikerer imidlertid en kvantitativ tilnærming som har dårlig dekning i litteraturen. For friske unge siteres ofte mer enn 50 VES per døgn som hyppig basert på Holteropptak fra en liten gruppe amerikanske studenter på 70-tallet (6). Senere studier har vist at hyppigheten av VES varierer med kjønn, alder og sykdomsstatus (7). VES er et vanlig fenomen også hos «hjertefriske», og normalvariasjonen for antall VES per døgn er sannsynligvis stor. Selv i en gruppe pasienter med normal arbeidsbelastning, ekkokardiografi, høyre- og venstrekateterisering samt koronarangiografi hadde 39 av 101 mer enn 1 VES ved 24-timers Holter-registrering, mens 4 av 101 hadde mer enn 100 VES (7).

Et annet problem har vært å avklare hvorvidt VES i seg selv kan brukes som en selvstendig risikofaktor for sykdom og død. En metodemessig meget godt utført meta-analyse publisert i 2013, fant at i den «generelle befolkningen» uten kjent hjertesykdom, er hyppige VES assosiert med økt risiko for plutselig hjertedød (8). En svakhet ved denne studien er imidlertid for det første at de 11 studiene som ble inkludert i analysen, definerte hyppige VES forskjellig, og for det andre at ingen av studiene ekskluderte pasienter med hjertesykdom på annen måte enn ved anamnese. En annen meta-analyse konkluderer på samme måte at hyppige VES nok er en risikofaktor for kardiovaskulær død, men om dette egentlig skyldes underliggende hjertesykdom vites ikke (3). Én studie som kun inkluderte pasienter med normal ekkokardiografi og arbeidsbelastning, fant ingen assosiasjon mellom VES og død uansett årsak etter gjennomsnittlig 6,5 års oppfølging (9).

I forhold til den noe uavklarte betydningen av VES som isolert fenomen i hvile eller under Holter-monitorering hos personer uten kjent hjertesykdom, er det bedre dokumentert at VES som fremprovoseres under eller etter belastning, har prognostisk betydning. Jouven et al. inkluderte menn mellom 42 og 53 år uten kjent hjertesykdom basert på anamnese og EKG (10). Forekomst av to eller flere VES i serie eller mer enn 10 % VES i løpet av en 30 sekunders periode under AKG eller i recoveryfasen ble definert som hyppige VES. I løpet av en oppfølgingsperiode på 23 år hadde menn med hyppige VES en 2,7 ganger høyere risiko for død av kardiovaskulær årsak sammenliknet med dem som ikke hadde slike VES. VES eller ventrikulære takykardier i recoveryfasen etter AKG som prediktor for død uansett årsak ble også gjenfunnet i en annen studie (11).

Flere grupper av pasienter med etablert hjertesykdom har økt hyppighet av VES, men sammenhengen med kardiovaskulær død og plutselig død er dårlig dokumentert. Pasienter med strukturell hjertesykdom har økt mortalitet sammenliknet med hjertefriske, og hvorvidt VES er et uttrykk for graden av patologi eller i seg selv har prognostisk verdi, er i stor grad ukjent. F.eks. har pasienter med hypertensjon og venstre ventrikkelhypertrofi ved ekkokardiografi flere VES enn hypertensive pasienter uten hypertrofi (12), men den kausale sammenhengen og prognostiske verdien er usikker. Også pasienter med hypertrofisk kardiomyopati har høy forekomst av VES, men heller ikke for disse pasientene har VES noen etablert prediktiv verdi (13).

Lown og Wolfs velkjente hierarkiske inndeling av VES stammer fra observasjoner på 60-tallet av økt forekomst av VES og plutselig død i akuttfasen etter hjerteinfarkt, men har ikke blitt validert senere. Senere studier fant også en assosiasjon mellom VES i kronisk fase etter infarkt og mortalitet (14), men dette er ikke bekreftet etter innføring av standard invasiv revaskularisering, ACE-hemmere og betablokkere. For pasienter med etablert kronisk hjertesvikt synes imidlertid forekomsten av VES å være en prediktor for kardiovaskulær død også i nyere studier, selv etter statistisk justering for ejeksjonsfraksjon og bruk av betablokker (15).

Utredning

Utredning med utgangspunkt i VES må på den ene siden skille symptomfrie pasienter fra pasienter med symptomer som kan tilskrives VES, og på den andre siden skille hjertefriske pasienter fra pasienter med hjertesykdom (tabell 1). Anamneseopptaket bør søke å avdekke familiær disposisjon for iskemisk hjertesykdom, kardiomyopatier og plutselig død. Det er også viktig å spørre om epilepsi i nær familie siden kardielle synkoper kan ha blitt mistolket som epileptiske anfall. Noen ionekanalsykdommer disponerer også for både epilepsi og arytmi. Videre bør pasientens egne symptomer gjennomgås på alminnelig vis, dvs. palpitasjoner, nærsynkoper, synkoper, brystsmerter, dyspné etc.

Ofte blir VES observert i 12-avlednings-EKG eller ved korte rytmeopptak. 12-avlednings-EKG i hvile hører uansett med for alle pasienter for å identifisere tegn til iskemi, strukturell hjertesykdom, eller kanalopatier. Enkeltstudier har vist at korte observasjonsperioder (minutter) kan si noe om frekvensen av VES over en lengre periode (døgn) (16), og andre frekvensbaserte parametere enn døgnregistrering kan også ha tilleggsverdi. De fleste studier har likevel brukt opptak over 24 timer. Frekvensen av VES varierer gjennom døgnet, og 24-timers Holter-registrering gir en mulighet for å assosiere VES med aktivitet. Man bør registrere relasjonen mellom VES og egenrapporterte symptomer og sammenhengen mellom VES, aktivitet og hjertefrekvens. Dessuten bør antall VES per døgn registreres, VES-morfologien beskrives som uttrykk for ett eller flere foci og koblingsintervallet til forutgående sinusslag bemerkes. Frekvensen bør vurderes ut fra pasientens alder (7), men generelt sier den lite i seg selv med mindre frekvensen når et nivå som kan indikere risiko for VES-indusert kardiomyopati, dvs 10 000-20 000 per døgn (3).

Med opplysninger fra anamnese, 12-avlednings-EKG og 24-timers-Holter-registrering kan man korrelere evt. symptomer til VES, og gjøre en vurdering av risikoen for at det foreligger hjertesykdom eller om VES er registrert som et isolert fenomen hos en hjertefrisk pasient. Terskelen bør være lav for å supplere med ekkokardiografi for ytterligere å minske sannsynligheten for strukturell hjertesykdom, spesielt ved symptomgivende VES, høy frekvens av VES for alder eller ved mistanke om strukturell eller iskemisk hjertesykdom ut fra anamnese eller funn. I tillegg til ekkokardiografi er AKG eller annen stressbelastning ofte relevant, både for å sannsynliggjøre iskemi, men også for å avdekke evt. belastningsutløste VES eller andre arytmier.

Som beskrevet tidligere foreligger det ingen dokumentasjon for hvilken negativ prediktiv verdi normale funn ved slik utredning egentlig representerer mht. plutselig død som følge av ventrikulær arytmi utløst av VES. Den kvantitative diagnostiske verdien er derfor i realiteten knyttet til sannsynligheten for f.eks. iskemisk hjertesykdom vurdert ut fra alminnelige retningslinjer, eller hypertrofi i EKG som har 90 % positiv prediktiv verdi for hypertrofi ved ekkokardiografi. Ved funn som tyder på underliggende hjertesykdom bør videre utredning målrettes, f.eks. med MR ved mistanke om arytmogén høyre ventrikkelkardiomyopati (ARVC) eller genetisk rådgivning og evt. -testing ved familieanamnese som tyder på arvelige kardiomyopatier eller ionekanalsykdommer.

Tabell 1. Artikkelforfatterens forslag til utredning og risikostratifisering av pasienter med VES. Grønn representerer pasienter med relativt sett laveste risiko, gul intermediær risiko og rød høyeste risiko.

Behandling

Behandling av VES har vært et kontroversielt tema siden CAST-studien på 1980-tallet. Studien inkluderte pasienter som hadde gjennomgått hjerteinfarkt og hadde svekket venstre ventrikkelfunksjon. I en gruppe pasienter hvor flekainid eller enkainid effektivt reduserte frekvensen av VES var mortaliteten høyere enn i en tilsvarende gruppe som ble behandlet med placebo. Studien illustrerte den proarytmiske effekten av antiarytmika og var avgjørende for hvordan senere kliniske studier har definert primære endepunkter. Siden har CAST-resultatene imidlertid også blitt brukt som argument mot en kausal sammenheng mellom VES og arytmidød, selv om studien ikke var designet til å besvare et slikt spørsmål. Videre er det verdt å merke seg at en senere subgruppeanalyse viste at pasienter hvor VES ble redusert med kombinasjon av betablokker og flekainid faktisk hadde redusert arytmidød. Det foreligger fortsatt ingen studie som har vist at å redusere frekvensen av VES forebygger arytmidød.

En konsensusrapport fra hjerterytmeforeningene i Asia, USA og Europa publisert i 2014 anbefaler kun behandling av VES for symptomlette eller hvor svært høy frekvens av VES antas å være årsak til redusert venstre ventrikkelfunksjon. For symptomlette anbefales forsøk med betablokker eller kalsiumantagonist, selv om dokumentasjon for slik behandling mangler. En studie som inkluderte pasienter med et svært høyt antall VES med venstre grenblokksmønster og inferior akse, altså forenlig med fokus i høyre utløpstraktus, viste at atenolol reduserte antall VES (17). Placebo ga imidlertid like god symptomlindring. En annen studie differensierte pasienter på bakgrunn av relasjonen mellom VES og forutgående RR-intervall (18). Nadolol reduserte frekvensen av VES hos alle pasienter med takykardiutløste VES (gjennomsnittlig 88 % reduksjon), mens en slik effekt ble observert hos færre pasienter som ikke hadde en tydelig eller blandet relasjon mellom hjertefrekvens og VES, og hos enda færre pasienter med bradykardiutløste VES. Det er likevel viktig å huske at mange pasienter med hyppige VES har annen indikasjon for farmakologisk behandling som kan redusere antall VES, f.eks. betablokker ved strukturell hjertesykdom, iskemisk hjertesykdom eller ionekanalsykdommer.

Radiofrekvensablasjon for VES brukes som et alternativ til medikamentell behandling hos utvalgte pasienter, og et stadig stigende antall publikasjoner om denne indikasjonen foreligger etter beskrivelsen av VES-indusert kardiomyopati. Den nevnte internasjonale konsensusrapporten anbefaler ablasjon til «utvalgte pasienter» som forblir svært symptomplaget over tid eller hvor et høyt antall VES forbindes med svekket venstre ventrikkelfunksjon. En meta-analyse av 15 studier hvor ablasjon ble utført for svært hyppige VES viste at ablasjon ofte hadde varig effekt med bedret venstre ventrikkelfunksjon, spesielt hos pasienter med klart redusert ejeksjonsfraksjon før ablasjonen (19). Kun tre av de inkluderte studiene var prospektive, og det foreligger ingen randomiserte studier av effekten av ablasjon. En publikasjon av retrospektivt analyserte data fra Mayoklinikken presenterer resultater av både farmakologisk behandling og ablasjon (20). Studiedesignet gjør at man skal være forsiktig med å
trekke konklusjoner mht. sammenlikning av de to

behandlingsstrategiene, men viser at en stor andel pasienter med mange VES per døgn kan hjelpes av begge strategier. Viktigere er kanskje differensieringen av pasientene på bakgrunn av grunnsykdom, kontraktil funksjon, fokus for VES og utprøving av flere forskjellige medikamenter, inkl. antiarytmika. Denne tankegangen bør åpne for mer differensierte spørsmål i fremtidige randomiserte studier og forhåpentlig mer målrettet og tilpasset behandling.

Oppsummering

VES er et svært vanlig fenomen som kan være godartet hos reelt hjertefriske, markere underliggende hjertesykdom eller i seg selv svekke hjertefunksjonen over tid. Klinikerens oppgave er å identifisere de pasientene som trenger behandling for underliggende hjertesykdom eller fordi frekvensen av VES i seg selv kan resultere i VES-indusert kardiomyopati. Utover dette er indikasjonen for behandling av VES per i dag kun avhengig av symptomplager. Likevel vet vi at VES ofte er utløsende hendelse for maligne arytmier og plutselig død. Fremtidig forskning må identifisere pasienter hvor VES og aspekter ved VES innebærer høy risiko for slike hendelser, og hvilken forebyggende behandling som er mest effektiv for disse utvalgte pasientene.

Referanser

1. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Massari F, Passantino A, Totaro P, Forleo C, et al. Heart rate dependency of premature ventricular contractions: Correlation between electrocardiographic monitoring and exercise-related patterns. Eur Heart J 1997;18:1642-8.
2. Xie Y, Sato D, Garfinkel A, Qu Z, Weiss JN. So little source, so much sink: requirements for afterdepolarizations to propagate in tissue. Biophys J 2010;99:1408-15.
3. Lee GK, Klarich KW, Grogan M, Cha YM. Premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy: a treatable condition. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:229-36.
4. Huizar JF, Kaszala K, Potfay J, Minisi AJ, Lesnefsky EJ, Abbate A, et al. Left ventricular systolic dysfunction induced by ventricular ectopy: a novel model for premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011;4:543-9.
5. Baman TS, Lange DC, Ilg KJ, Gupta SK, Liu TY, Alguire C, et al. Relationship between burden of premature ventricular complexes and left ventricular function. Heart Rhythm 2010;7:865-9.
6. Brodsky M, Wu D, Denes P, Kanakis C, Rosen KM. Arrhythmias documented by 24 hour continuous electrocardiographic monitoring in 50 male medical students without apparent heart disease. Am J Cardiol 1977;39:390-5.
7. Kostis JB, McCrone K, Moreyra AE, Gotzoyannis S, Aglitz NM, Natarajan N, et al. Premature ventricular complexes in the absence of identifiable heart disease. Circulation 1981;63:1351-6.
8. Ataklte F, Erqou S, Laukkanen J, Kaptoge S. Meta-analysis of ventricular premature complexes and their relation to cardiac mortality in general populations. Am J Cardiol 2013;112:1263-70.
9. Kennedy HL, Whitlock JA, Sprague MK, Kennedy LJ, Buckingham TA, Goldberg RJ. Long-term follow-up of asymptomatic healthy subjects with frequent and complex ventricular Ectopy. N Engl J Med 1985;312:193-7.
10. Jouven X, Zureik M, Desnos M, Courbon D, Ducimetière P. Long-term outcome in asymptomatic men with exercise-induced premature ventricular depolarizations. N Engl J Med 2000;343:826-33.
11. Frolkis JP, Pothier CE, Blackstone EH, Lauer MS. Frequent ventricular ectopy after exercise as a predictor of death. N Engl J Med 2003;348:781-90.
12. Messerli FH, Ventura HO, Elizardi DJ, Dunn FG, Frohlich ED. Hypertension and sudden death. Increased ventricular ectopic activity in left ventricular hypertrophy. Am J Med 1984;77:18-22.
13. Adabag AS, Casey SA, Kuskowski MA, Zenovich AG, Maron BJ. Spectrum and prognostic significance of arrhythmias on ambulatory Holter electrocardiogram in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005;45:697-704.
14. Bigger JT, Fleiss JL, Kleiger R, Miller JP, Rolnitzky LM. The relationships among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction, and mortality in the 2 years after myocardial infarction. Circulation 1984;69:250-8.
15. Le VV, Mitiku T, Hadley D, Myers J, Froelicher VF. Rest premature ventricular contractions on routine ECG and prognosis in heart failure patients. Ann Noninvasive Electrocardiol 2010;15:56-62.
16. Evenson KR, Welch VL, Cascio WE, Simpson RJ, Jr. Validation of a short rhythm strip compared to ambulatory ECG monitoring for ventricular ectopy. J Clin Epidemiol 2000;53:491-7.
17. Krittayaphong R, Bhuripanyo K, Punlee K, Kangkagate C, Chaithiraphan S. Effect of atenolol on symptomatic ventricular arrhythmia without structural heart disease: a randomized placebo-controlled study. Am Heart J 2002;144:e10.
18. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Massari F, Totaro P, Di MM, Rizzon P. Holter-guided identification of premature ventricular contractions susceptible to suppression by beta-blockers. Am Heart J 1996;131:508-15.
19. Zang M, Zhang T, Mao J, Zhou S, He B. Beneficial effects of catheter ablation of frequent premature ventricular complexes on left ventricular function. Heart 2014;100:787-93.
20. Zhong L, Lee YH, Huang XM, Asirvatham SJ, Shen WK, Friedman PA, et al. Relative efficacy of catheter ablation vs antiarrhythmic drugs in treating premature ventricular contractions: a single-center retrospective study. Heart Rhythm 2014;11:187-93.

Johannes Espolin Roksund Hov.

Av Johannes Espolin Roksund Hov, forsker PhD, Norsk senter for PSC og Seksjon for gastromedisin, Avdeling for transplantasjonsmedisin, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet. 

Primær skleroserende cholangitt er en kronisk inflammasjonstilstand i de store gallegangene. Cholangiocarcinom rammer 10-15% av pasientene. Etter lang tid pågår det nå flere intervensjonsstudier som kan gi håp om nye behandlingsmodaliteter.

Innledning

Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk progredierende inflammasjonstilstand i de store gallegangene (1). PSC rammer en overvekt av menn (2:1 ratio) og debuterer med en median alder på 30-40 år. Insidens og prevalens er henholdsvis omkring 1 og 10 per 100.000 i Nord-Europa.

PSC er antatt å ha en delvis autoimmun genese. Det er en viss økt forekomst hos førstegradsslektninger (ca. x10 risiko hos søsken sammenlignet med den generelle befolkningen). Opptil 80% av pasientene har samtidig inflammatorisk tarmsykdom. En fryktet komplikasjon er cholangiocarcinom, som rammer 10-15% av pasientene og er vanskelig å diagnostisere og behandle.

Sykdomsforløpet ved PSC er høyst variabelt, men median transplantasjonsfri overlevelse er omtrent 10-15 år. Det er ingen medisinsk behandling tilgjengelig med dokumentert effekt på sykdomsprogresjonen. PSC var derfor inntil for få år siden den vanligste årsaken til levertransplantasjon i Norden (nå forbipassert av hepatocellulært carcinom). Levertransplantasjon er god behandling for sykdommen selv om en del får residiv av sykdommen. Før man kommer til transplantasjonsstadiet, består fundamentet i den kliniske oppfølgingen av cancerscreening og symptomatisk behandling (mot kløe, bakterielle cholangitter, smerter). I tillegg, har endoskopisk behandling av symptomgivende gallegangsstenoser, en viktig rolle i faser med klinisk forverring.

Ursodeoxycholsyre (UDCA, bjørnegallesyre) er allment akseptert i behandlingen av primær biliær cirrhose (som rammer de minste gallegangene) og har derfor blitt forsøkt i utstrakt grad og økende doser også ved PSC. Den så langt største studien ble gjennomført over 5 år i Skandinavia med 17-23 mg/kg/dag og viste en ikke-signifikant trend mot effekt. Ved forsøk med enda høyere doser (28-30 mg/kg) ved Mayo-klinikken måtte imidlertid studien avbrytes da forekomsten av endepunkter i intervensjonsarmen var høyere enn i placebo-armen, sannsynligvis p.g.a. toksiske metabolitter (2). Medikamentets rolle som sykdomsmodifiserende terapi er nå ikke helt avklart. Amerikanske guidelines fraråder bruk, mens det i Europa åpnes for bruk i moderate doser. Ursodeoxycholsyre kan imidlertid uansett ha en rolle som symptomatisk behandling (mot for eksempel kløe, gallesten).

Etter lang tid uten tegn til nye alternativer på behandlingsfronten, er det nå internasjonalt vesentlig større interesse for ny behandling ved PSC. Minst 10 intervensjonsstudier er nå registrert som aktive i clinicaltrials.gov, primært fase 2 studier. Behandlingsalternativene som forsøkes er i stor grad basert på ny kunnskap og teorier om patogenesen ved sykdommen fremkommet gjennom basalforskning. En gjennomgang av disse (en ikke komplett oversikt er gitt i tabell 1) representerer sånn sett en liten innføring i mulige sykdomsmekanismer ved PSC.

Immunmodulerende behandling

Selv om vi regner PSC som en autoimmun sykdom, har det vært lite effekt av tradisjonell immunsuppressiv behandling. For å initiere eller delta i inflammasjonsprosesser, er T-cellene avhengige av å binde seg til adhesjonsmolekyler i endotelet og migrere ut av karet. T-celler som aktiveres, begynner å uttrykke integriner, en slags adressemolekyler som kun binder adhesjonsmolekyler uttrykt i vevet der de ble aktivert. Dette gjør at de vil resirkulere til, og overvåke vevet der de initialt ble aktivert.

En sentral teori om relasjonen mellom tarm og lever i PSC baserer seg på observasjoner i PSC-lever av T celler aktivert i tarm, noe som normalt ikke skal forekomme (3). Medikamentet vedolizumab binder seg til et tarmspesifikt integrin på T-cellene og hemmer transport inn i tarmvevet og dermed inflammasjon ved for eksempel ulcerøs kolitt. Ettersom det er samme integrin-adhesjonsmolekyl-par som ses ved PSC er det et godt rasjonale for antiinflammatorisk behandlingsforsøk med dette prinsippet. Tilsvarende kan hemming av andre adhesjonsmolekyler i leveren tenkes å ha positive effekter (tabell 1).

Gallesyrebehandling

Galle er toksisk, men galleveiene og tarmen evner å beskytte seg mot dette, blant annet ved bikarbonatsekresjon. En ledende hypotese er at problemer med «bikarbonatparaplyen» (4), et beskyttende basisk lag over gallegangsepitelet, kan være av betydning for sykdomsprogresjonen ved PSC. UDCA stimulerer nettopp denne, selv om stoffet har en rekke virkningsmekanismer. Kjemisk modifisert ursodeoxycholsyre, 24-nor-deoxycholsyre, har hatt god effekt i dyremodeller og testes for tiden i en fase-2 studie hvor også norske pasienter deltar. Dette stoffet har blant annet enda mer potent choleretisk (gallestimulerende) effekt enn UDCA.

Opphopning av gallesyrer og endret gallesyresammensetning er også antatt å påvirke sykdomsprosessene ved PSC. Medikamenter som spesifikt hemmer reopptaket av gallesyrer i terminale ileum eller kjernereseptorer som er nøkkelspillere i gallesyrehomeostasen er derfor andre aktuelle angrepspunkter (tabell 1).

Fibrosebehandling

Fibrose er en sykdomsmekanisme som i vesentlig grad bidrar til organskade i PSC og andre inflammasjonstilstander. En sluttstadiumlever ved PSC er ikke bare karakterisert av cirrhose, men ikke minst også av et komplett sklerotisk og destruert galletre. Anti-fibrosemidler vil potensielt være av stor interesse ved PSC ettersom man i mange tilfeller kommer sent til behandling, fordi symptomer og dermed diagnosen først kommer for en dag etter en langvarig sykdomsprosess. Basal fibrose-forskning har identifisert enzymet lysyl oxidase like 2 (LOXL2) som sentralt i fibrosedannelse, og inhibering av dette som et mulig behandlingsprinsipp. For tiden testes anti-LOXL2 (simtuzumab) ut i over 200 PSC pasienter verden over.

Andre muligheter: arv og miljø

I store genetiske studier har vi sett at PSC dels overlapper med klassisk autoimmun sykdom (for eksempel med diabetes type 1 og dels med inflammatorisk tarmsykdom (5). Funn av nye risikogener for sykdom gir innsikt i hvilke biologiske mekanismer som er relevante for sykdomsutviklingen. Så langt er ikke ny behandling utviklet på bakgrunn av funnene, men man ser for seg at dersom to tilstander har overlappende biologi så kan også medikamenter som påvirker den ene også virke ved begge tilstandene. Såkalt «drug repurposing» kan dermed bidra til ny medikamentell behandling.

Et annet viktig spørsmål er om tarmfloraen har betydning for sykdomsprosessen i PSC. Det er vel kjent at bakteriell overvekt hos rotter kan gi skleroserende cholangitt og at antibiotika hindrer dette og dessuten forbedrer leverprøver hos PSC-pasienter. I pilotstudier har man sett en viss effekt av vancomycin, som kan tenkes å påvirke sykdommen både via tarmfloraen og indirekte ved immunmodulering. Utsikten til langtidsbehandling med resistensdrivende preparater er imidlertid lite attraktiv. Flere miljøer ser for seg at forsøk med for eksempel fecestransplantasjon kan drive feltet fremover.

Figuren viser overlevelse uten levertransplantasjon fra blodprøvetaking, kategorisert i henhold til tertiler av serumprøven ELF (enhanced liver fibrosis test), i to uavhengig paneler norske PSC pasienter (n=167 til venstre n=138 til høyre). Høy ELF er assosiert med klart verre forløp. ELF er en kommersielt tilgjengelig kombinasjon av serum metalloproteinase 1 (TIMP-1), amino-terminal propeptid av type III procollagen (PIIINP) og hyaluronsyre. Figuren er hentet fra Vesterhus og Hov et al. (6) og trykket med tillatelse fra forlaget (John Wiley and Sons).

Effektmål og studiedesign ved behandlingsstudier i PSC

Ikke bare mangler man god medisinsk behandling ved PSC, men mulighetene for å overvåke sykdomsaktivitet og effekt av behandling er også begrenset. Ordentlige studier med harde endepunkter (levertransplantasjon eller død) er svært tid- og ressurskrevende og krever mange pasienter. Det er derfor også nødvendig med gode surrogat-endepunkter for å kunne gjøre adekvate pilotstudier. Vi har nylig vist at fibrosemarkøren ELF (enhanced liver fibrosis test) har lovende egenskaper som biomarkør i PSC (Figur 1) (6). En fersk ekspert-anbefaling utgående fra den internasjonale PSC-studiegruppen (www.ipscsg.org) fastslår at det mangler sterk evidens for gode surrogatmarkører i PSC, men at endepunkter basert på leverbiopsi og radiologi, i tillegg til vanlige leverprøver kan være av verdi (7). Videre forskning på dette feltet er av stor betydning.

Konklusjoner

Forskningsaktiviteten rundt PSC er betydelig større enn tidligere og det er lov å håpe at dette vil resultere i en eller flere nye behandlingsmodaliteter og en forbedret evne til å følge sykdomsstatus. I mellomtiden er det viktig å huske på at endoskopisk terapi kan være et effektivt alternativ i perioder med forverring av sykdommen, mens levertransplantasjon er god behandling når andre muligheter er oppgitt.

Referanser

1. Hirschfield GM, Karlsen TH, Lindor KD, Adams DH. Primary sclerosing cholangitis. Lancet. 2013;382(9904):1587-99.
2. Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME,
   McCashland T, Befeler AS, et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2009;50(3):808-14.
3. Adams DH, Eksteen B. Aberrant homing of mucosal T cells and extra-intestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2006;6(3):244-51.
4. Beuers U, Hohenester S, de Buy Wenniger LJ, Kremer AE, Jansen PL, Elferink RP. The biliary HCO(3)(-) umbrella: a unifying hypothesis on pathogenetic and therapeutic aspects of fibrosing cholangiopathies. Hepatology. 2010;52(4):1489-96.
5. Liu JZ, Hov JR, Folseraas T, Ellinghaus E, Rushbrook SM, Doncheva NT, et al. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies nine new risk loci for primary sclerosing cholangitis. Nat Genet. 2013; 45(6):670-5.
6. Vesterhus M, Hov JR, Holm A, Schrumpf E, Nygard S, Godang K, et al. Enhanced liver fibrosis score predicts transplant-free survival in primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2015;62(1):188-97.
7. Ponsioen CY, Chapman RW, Chazouilleres O, Hirschfield GM, Karlsen TH, Lohse AW, et al. Surrogate endpoints for clinical trials in primary sclerosing cholangitis; review and results from an International PSC Study Group consensus process. Hepatology. 2015.

Gisle Langslet.

Av Gisle Langslet, overlege, Lipidklinikken, Oslo Universitetssykehus

To nye kolesterolsenkende medikamenter, alirokumab (”Praluent”, Regeneron/Sanofi) og evolokumab (”Repatha”, Amgen), er nylig kommet på markedet i Norge/Europa og USA. Medisinene betegnes PCSK9-hemmere og senker LDL-kolesterol ved å binde seg til, og hemme virkningen av PCSK9-proteinet i blod.

LDL-kolesterol og familiær hyperkolestrolemi

En viktig reguleringsmekanisme for LDL-kolesterol i blodet er opptaket av LDL-partikler i levercellene via LDL-reseptorer på overflaten av levercellene. Komplekset LDL-partikkel/LDL-reseptor tranporteres intracellulært hvor LDL-partikkelen brytes ned. LDL-reseptoren resirkuleres enten til celleoverlaten for ny tranport av LDL-partikler eller destrueres i lysosomene.

Familiær hyperkolesterolemi (FH) skyldes oftest en genfeil i LDL-reseptorgenet på kromosom 19 som fører til ikke-fungerende eller dårlig fungerende LDL-reseptorer. Ved heterozygot FH er 50% av LDL-reseptorene defekte og LDL-kolesterolnivået i blodet er omtrent dobbelt så høyt som normalt.

PCSK9-proteinet

Proteinet proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) ble beskrevet i 2003. Det viste seg å være en viktig regulator av LDL-reseptornivået. PCSK9 binder seg til LDL-reseptor i blodet og merker den for degradering i lysosomene (1, 2). LDL-reseptorer som ikke er bundet til PCSK9 blir resirkulert til celleoverflaten og brukt påny. Genet som kodet for PCSK9 finnes på kromosom 1 (3).

Kort tid etter at PCSK9 ble beskrevet, ble det vist at ”gain of function” mutasjoner i PCSK9-genet forårsaker autosomal dominant hyperkolesterolemi, d.v.s. en ny variant av familiær hyperkolesterolemi (4).  Det ble også funnet ”loss of function” mutasjoner i PCSK9 genet med lavere LDL-kolesterolnivå enn normalt (5). I kohortestudier over 15 år er det vist at bærere av ”loss of function” PCSK9-mutasjoner, som gir en moderat reduksjon i LDL-kolesterolnivå, hadde en relativ risikoreduksjon for koronar hjertesykdom på mellom 47 og 88% (6).. Den store forskjellen i risiko med en moderat forskjell i LDL-kolesterolnivå skyldes sannsynligvis at LDL-kolesterolnivået er lavt fra fødselen av.

Virkningsmekanisme

Økt PCSK9-nivå fører altså til redusert LDL-reseptoraktivitet og økt LDL-kolesterolnivå, mens redusert PCSK9-nivå fører til økt LDL-reseptoraktivitet og redusert LDL-kolesterolnivå.

De store legemiddelfirmaene skjønte raskt at hemming av PCSK9 kunne være en effektiv måte å senke LDL-kolesterolet på. De har utviklet monoklonale antistoffer, produsert i cellekulturer, som binder seg spesifikt til PCSK9 i blodet og inaktiverer proteinet.

Sanofi/Regeneron, Amgen og Pfizer har utviklet hver sine PCSK9-hemmere: alirokumab, evolokumab og bokocizumab. Alirokumab og evolokumab er godkjent av FDA og EMA,  mens bocozizumab er i fase III utprøving og ennå ikke godkjent.

Fase II- og fase III-studier er gjort i populasjoner med vanlig hyperkolesterolemi og familiær hyperkolesterolemi, med koronarsykdom eller høy risiko for koronarsykdom, med og uten samtidig statin- og/eller ezetimib-behandling. Det er også gjort studier på personer med statin-intoleranse.

Lipideffekter

LDL-kolesterol reduseres med 50-60% i forhold til placebo, omtrent samme effekt ses ved ulike doseregimer, med og uten samtidig statinbehandling. I forhold til ezetimib senkes LDL med ca. 36%. HDL økes med ca 6%. Triglyserider reduseres noe variabelt fra 0-23%. Lipoprotein (a) (Lp(a)) reduseres 17-30%, noe som er overraskende da det antas at Lp(a) ikke tas opp av LDL-reseptorene. Mekanismen for Lp(a) reduksjonen er ukjent (7-9).

Bivirkninger

Ved FDA-vurdering i juni 2015 hadde 3340 personer blitt eksponert for alirocumab og 3946 personer for evolocumab i randomiserte studier av opptil 18 mndr. varighet (10, 11).  Bortsett fra injeksjonsreaksjoner og kløe, som er registrert noe hyppigere (prevalens ca. 5%) blant dem som har fått virksom medisin, har det ikke vært vesentlig ubalanse i forekomst av bivirkninger mellom behandlingsgrupper og kontrollgrupper. De fleste injeksjonsreaksjoner har vært milde og har ikke ført til seponering av medikasjonen. Forekomst av
myalgi og påvirkning på CK og transaminaser ser ut til å være lik i mellom behandlings- og kontrollgruppene. I to langtidsstudier med alirokumab og evolokumab (12, 13), har det vært observert en liten ikke-signifikant økt forekomst av nevrokognitive hendelser (amnesi/hukommelsesforstyrrelser og forvirringstilstander bl.a.). Det er derfor startet en studie med ca 4000 deltakere for spesifikt å vurdere nevrokognitive effekter av behandling med evolokumab.

Sikkerhet ved langtidsbruk

Erfaringen med klinisk bruk av medikamentet er så langt begrenset og sikkerheten ved langtidsbruk er uavklart. Det har vært uttrykt bekymring for at LDL-kolesterolnivået kan bli for lavt og forårsake bivirkninger. Det er gjort analyse av bivirkningsforekomst i henhold til LDL-kolesterolnivå. Det var ingen vesentlig forskjell i bivirkninger mellom dem som hadde LDL <0,65 mmol/L i forhold til dem som hadde høyere verdier, men en har ikke data for mer enn ett års eksponering (13). Bekymringen for lave og svært lave LDL-kolesterolnivåer over tid er blant annet knyttet til mulig betydning for steroidhormonsyntese, cellesyntese og nivå av fettløselige vitaminer, særlig vitamin E som transporteres i kylomikroner og VLDL- og LDL-partikler.

I en placebokontrollert studie med evolokumab over 52 uker ble ikke nivået av kortisol eller gonadehormoner påvirket. Nivået av vitamin E falt med 16% i evolokumabgruppen, men vitamin E-nivået i cellemembranen i røde blodlegemer ble ikke påvirket  (15).

Det kan tenkes at det over tid kan dannes antistoffer mot medikamentet som kan gi injeksjonsreaksjoner, nedsatt effekt og evt. allergiske reaksjoner. Utvikling av antistoffer monitoreres i pågående langtidssstudier. Det er vist noe høyere forekomst av antstoffer hos personer som har fått alirokumab i forhold til kontrollgruppene. Personer med antistoffutvikling hadde noe større tendens til injeksjonsreaksjoner, men dette så ikke ut til å gi nedsatt effekt. Forekomst av nøytraliserende antistoffer har ikke vært rapportert. Allergiske reaksjoner har forekommet, men det har ikke vært sikker sammenheng med forhøyet antistoffnivå.

Effekt på kardiovaskulære hendelser

I tillegg til sikkerhet og effekt ved langtidsbruk er det nødvendig å dokumentere at LDL-kolesterolsenkning ved PCSK9-hemming, også reduserer forekomsten av kardiovaskulær sykdom. Det pågår 4 endepunktstudier med alirokumab, evolokumab og bokocizumab med til sammen ca 70 000 deltakere, hvor de første resultatene ventes å komme i 2017. I post-hoc analyser av to studier med alirokumab og evolokumab og ca 1 års oppfølgingstid er det rapportert ca 50% reduksjon av kardiovaskulære hendelser (12, 13). En metaanalyse av 10 randomiserte kontrollerte studier med over 5000 deltakere, har også rapportert en odds ratio på 0,49 for myokardinfarkt hos dem som fikk behandling med PCSK9-hemmere (7).

Sikre data om påvirkning på kardiovaskulære hendelser vil en først få når de store endepunktstudiene gjøres opp.

Praktisk bruk

Godkjent indikasjon for bruk av alirokumab og evolokumab er:

• Voksne med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) eller
• blandet dyslipidemi som ikke når behandlingsmål med maksimal tolerert statindose med tillegg av ezetimib.
• Behandling av statin-intolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Evolocumab er i tillegg godkjent til bruk hos personer over 12 år med homzygot familiær hyperkolesterolemi.

Alirokumab doseres 75 eller 150 mg hver 2. uke, evolokumab doseres 140 mg hver 2. uke eller 420 mg hver 4. uke. Medisinen settes subkutant på mage, lår eller overarm. Den leveres i ferdigfylte autoinjektorer for engangsbruk som pasientene setter selv.

Refusjon

Behandlingen koster ca. 70 000 kr i året. Inntil videre har Helse- og omsorgsdepartementet bestemt at bare pasienter med familiær hyperkolesterolemi skal få stønad til behandling med alirokumab eller evolokumab etter individuell søknad om refusjon. Bare spesialister i indremedisin og pediatri kan søke. I retningslinjene som er utarbeidet av Helfo kreves det at FH skal være diagnostisert med gentest, og det er bare pasienter med FH som har etablert kardiovaskulær sykdom, eller særlig høy risiko for kardiovaskulær sykdom som vil få innvilget refusjon.

Fremtidig klinisk bruk

Resultatene fra endepunktstudiene vil ha avgjørende betydning for fremtidig klinisk bruk. Potensielt kan PCSK9-hemmere være til nytte for mange pasienter med hyperkolesterolemi som ikke når behandlingsmål med dagens behandling. Men for at medisinen skal kunne brukes på bredere basis, må effekt på kliniske endepunkter og kost-nytte dokumenteres. De pågående endepunktstudiene, er i hovedsak sekundærprofylaktiske studier. Bruk i primærprofylakse vil antagelig bli svært begrenset.

Oppsummering

• PCSK9-hemmere er monoklonale antistoffer som binder seg til og inaktiverer PCSK9-proteinet i blod
• Senker LDL-kolesterol 50-60% ved å hemme nedbrytningen av LDL-reseptorene i levercellene
• Må injiseres subkutant hver 2. eller hver 4. uke
• PCSK9-hemmerene alirokumab og evolokumab er nylig lansert i Norge

Referanser

1. Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, Chu S, Lin A, Wang H, Wang X, Beyer TP, Bensch WR, Li W, Ehsani ME, Lu D, Konrad RJ, Eacho PI, Moller DE, Karathanasis SK, Cao G. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498.
2. Benjannet S, Rhainds D, Essalmani R, Mayne J, Wickham L, Jin W, Asselin MC, Hamelin J, Varret M, Allard D, Trillard M, Abifadel M, Tebon A, Attie AD, Rader DJ, Boileau C, Brissette L, Chretien M, Prat A, Seidah NG. NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol. J Biol Chem. 2004;279:48865-48875.
3. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin SB, Stifani S, Basak A, Prat A, Chretien M. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:928-933.
4. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derre A, Villeger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154-156.
5. Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet. 2005;37:161-165.
6. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Jr., Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272.
7. Navarese EP, Kolodziejczak M, Schulze V, Gurbel PA, Tantry U, Lin Y, Brockmeyer M, Kandzari DE, Kubica JM, D’Agostino RB, Sr., Kubica J, Volpe M, Agewall S, Kereiakes DJ, Kelm M. Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;163:40-51.
8. Zhang XL, Zhu QQ, Zhu L, Chen JZ, Chen QH, Li GN, Xie J, Kang LN, Xu B. Safety and efficacy of anti-PCSK9 antibodies: a meta-analysis of 25 randomized, controlled trials. BMC Med. 2015;13:123.
9. Ballantyne CM, Neutel J, Cropp A, Duggan W, Wang EQ, Plowchalk D, Sweeney K, Kaila N, Vincent J, Bays H. Results of bococizumab, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, from a randomized, placebo-controlled, dose-ranging study in statin-treated subjects with hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2015;115:1212-1221.
10. Memorandum to Members and Consultants Endocrionologic & Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting for alirocumab (Praluent) 09 June 2015. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, 2015
11. Memorandum to Members and Consultants, Endocrinologic & Matabolic Drugs Advisroy Committee Meeting for evolocumab (Repatha) 10 June 2015. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluationa and Research, 2015
12. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, Stroes ES, Langslet G, Raal FJ, El SM, Koren MJ, Lepor NE, Lorenzato C, Pordy R, Chaudhari U, Kastelein JJ. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1489-1499.
13. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, Ballantyne CM, Somaratne R, Legg J, Wasserman SM, Scott R, Koren MJ, Stein EA. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1500-1509.
14. Koren MJ, Giugliano RP, Raal FJ, Sullivan D, Bolognese M, Langslet G, Civeira F, Somaratne R, Nelson P, Liu T, Scott R, Wasserman SM, Sabatine MS. Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial. Circulation. 2014;129:234-243.
15. Blom DJ, Djedjos CS, Monsalvo ML, Bridges I, Wasserman SM, Scott R, Roth E. Effects of Evolocumab on Vitamin E and Steroid Hormone Levels: Results From the 52-Week, Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled DESCARTES Study. Circ Res. 2015;117:731-741.

Hanne Thürmer

Hanne Thürmer, leder Nif

Høsten 2015 har Norsk indremedisinsk forening (NIF) vært på den rikspolitiske arena med tallrike besøk i Legenes hus og på Stortinget. Den engasjerte indremedisiner har fått med seg debatten om akuttsykehus og akuttfunksjoner. Nasjonal helse- og sykehusplan (Meld. st. 11 (2015-2016) gir Stortinget en mulighet til å etablere en helhetlig politikk for spesialist­helsetjenesten. Initiativet ønskes velkommen da det i mange år har vært for stor avstand mellom Storting og tjenestene!

I Nasjonal helse – og sykehusplan loves en veileder for hvordan helseforetakene lager utviklingsplaner. Hittil har helseforetakene flyttet, endret, lagt ned og etablert tilbud uten dialog og avklaring med fastlegene eller lokale politiske myndigheter. Kommunale helsetjenester påvirkes av slike endringer, og en mal som sikrer lokal forankring av utviklingsplaner er viktig. Norske indremedisinere landet rundt samarbeider med fastleger og kommunehelsetjenester, og vi ser behovet for helhetlige planer.

For NIF er det viktig at Stortinget holder blikket på helheten når man diskuterer sykehus- og spesialisttilbud. Som leder av NIF har jeg spesielt vært bekymret over følgende momenter i Nasjonal helse- og sykehusplan:

1. Akuttkirurgi behandles løsrevet fra sykehuset som helhet og sykehusets funksjon i sine lokalsamfunn
2. Ny spesialitet i mottakene etableres uten sammenheng med de store vaktbærende spesialiteter og uten felles vaktkompetanse med noen eksisterende spesialitet.

Akuttkirurgi:

Akuttkirurgi på lokalsykehus er en del av en samlet akuttfunksjon. Små lokalsykehus ligger i områder hvor også legevaktene er spredt, i områder der kommunehelsetjenesten har få leger, og hvor det ikke er private spesialister. Fagmiljøene er små, og alle er viktige for den felles kompetansen. Det å fjerne akuttkirurgisk kompetanse påvirker helheten, og pasientene får et dårligere tilbud. Når det ikke lenger er akuttkirurgisk vakt, vil mange indremedisinske pasienter heller ikke tas i mot lokalt. Antall operasjoner er ikke avgjørende, men antall pasienter som diagnostiseres, vurderes, stabiliseres, startbehandles og følges opp etter operasjon på større sykehus. Kirurgene inngår i et fagmiljø med de andre spesialitetene, med turnusleger og med fastleger lokalt. Det er ikke likegyldig for indremedisinske vaktlag om det er kirurgisk vurderingskompetanse tilgjengelig eller ikke!

Allerede i dag er det klar oppgavefordeling mellom sykehusene, innen både kirurgi og indremedisin. Lokalsykehus uten akuttkirurgi bør ikke kalles sykehus. De lokalsykehus som fortsatt består har overlevd mange nedleggelsesrunder, de er levedyktige og kan fortsatt tilføres oppgaver i samarbeid med sitt hovedsykehus. I Nasjonal helse- og sykehusplan er dette godt beskrevet (avsnitt 5.6).

Ny spesialitet i mottak:

NIF er svært bekymret over at Regjeringen i sin nasjonale helse- og sykehusplan så detaljert beskriver en ny spesialitet uten å sette denne inn i den store omorganiseringen av all spesialistutdanning. En forsering av en enkelt spesialitet, vil ikke komme norske pasienter eller norske akuttmottak til gode. En ny spesialitet må sees i sammenheng med de nye felles kravene til vaktkompetanse innen kirurgi og medisin. Da bør etablering av denne spesialiteten samordnes med det store fellesløpet for de andre spesialistutdanningene.

Lokalsykehus landet rundt er kompetansemiljøer og ressursbaser for sine lokalbefolkninger. Det er mange lokalsykehus som har stabile, faste ansatte, rekrutterer godt, utdanner leger og spesialsykepleiere samt veileder 1. linjetjenesten. Slike lokalsykehus bør Legeforeningen hegne om, ikke undergrave eksistensen til. Da må oppgaver deles og desentraliseres, og lokalsykehusene inngå i et nettverk og en sammenheng med sitt «store sykehus». Det er ikke bare de store operasjoner som teller, men utredning før operasjon og etterbehandling og rehabilitering etter operasjon.

Marianne Aardal Grytaas

Av Marianne Aardal Grytaas, overlege og PhD-stipendiat, Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus

Primær hyperaldosteronisme skyldes autonom overproduksjon av aldosteron fra en eller begge binyrer. Det er den vanligste formen for sekundær hypertensjon, med antatt forekomst  5-12 % av alle med hypertensjon. Økt aldosteronpåvirkning fører til høyere kardiovaskulær, renal og metabolsk risiko enn hos pasienter med essensiell hypertensjon, men risikoen reduseres ved korrekt medisinsk eller kirurgisk behandling.

Innledning

Primær hyperaldosteronisme (PHA) definerer en gruppe tilstander med autonom overproduksjon av aldosteron fra en eller begge binyrer. Aldosteronsekresjonen er da uavhengig av de vanlige reguleringsmekanismene, og gir ufysiologiske virkninger i målorganene.

Aldosteronsekresjonen fra binyrebarken stimuleres normalt via renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) eller direkte av høye kaliumnivåer (figur 1). Aldosteron utøver sine effekter ved å binde til mineralkortikoidreseptoren (MR) i forskjellige vev. I nyrene fører det til økt reabsorbsjon av natrium og økt kaliumsekresjon, med påfølgende vannretensjon, økt  ekstracellulært væskevolum og økt blodtrykk, samt reduksjon av serum-kalium. MR finnes også i andre organer som hjerte og blodkar, hvor økt aldosteronpåvirkning kan føre til myokardfibrose, venstre ventrikkelhypertrofi og arteriell stivhet (1-3).

Figur 1: Renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Figur fra Patel et.al, Radiographics 2007;27:1145-1157, gjengitt med tillatelse.

Historikk og forekomst

PHA ble første gang beskrevet av Jerome W. Conn (1907-1994) i 1954, da han påviste en binyretumor hos en 34 år gammel kvinne med hypertensjon (HT) og alvorlig hypokalemi. Da hun fikk fjernet tumoren ble blodtrykk og kaliumverdi normalisert. Conn kalte denne tilstanden primær hyperaldosteronisme.

Frem til tidlig 1990-tall ble det antatt at PHA var en sjelden diagnose som forårsaket under 1 % av alle tilfeller av HT. Etter innføring av aldosteron/renin-ratio (ARR) som screeningmetode for PHA, har et økende antall studier vist at PHA er den hyppigste årsaken til sekundær hypertensjon, med en antatt forekomst 5-12 % av alle med HT (4, 5). For pasienter med medikamentresistent HT, er det funnet PHA hos opp mot 20 % (6). Pasienter med PHA har, sammenliknet med essensiell HT, høyere risiko for både kardiovaskulære hendelser, nyreskade og økt risiko for redusert glukosetoleranse og diabetes mellitus type 2 (7-10).

Den ene hovedgruppene av PHA utgjøres av aldosteronproduserende adenomer (APA) – også kalt Conns syndrom, som står for 30-40 % av tilfellene og som gir sykdom i den ene binyren. Den andre  hovedgruppen er bilateral binyrehyperplasi (BAH) som utgjør 60-70 % av tilfellene. I tillegg kjenner vi tre forskjellige arvelige former for familiær hyperaldosteronisme (FH), og som deles inn i type I, II og III. Til sammen utgjør disse 1-10 % av alle PHA. For FH I og FH III er det i løpet av det siste tiåret funnet kimbane-mutasjoner, hvorav mutasjoner i KCNJ5-genet ved FH III også kan gjenfinnes som somatiske mutasjoner i sporadiske APA. Ved FH II er den genetiske årsaken fortsatt ukjent, og FH II diagnostiseres  ved at to personer i samme familie har diagnosen PHA.

Funn

Hypertensjon og hypokalemi er de klassiske funnene som leder mistanken til PHA. Muskelsvakhet kan forekomme ved hypokalemi. Mens det tidligere ble antatt at hypokalemi var obligat ved PHA, vet vi nå at en stor andel av PHA-pasienter er normokalemiske, spesielt ved BAH. En stor multisenterstudie viste hypokalemi kun hos 9-37 % (4).

Utredning

Endocrine Society utga i 2008 retningslinjer for utredning, diagnostikk og behandling av PHA (figur 2) (11). Følgende pasientgrupper har høy risiko for PHA og bør utredes: a) HT med blodtrykk >160/100 eller medikamentresistent hypertensjon, b) HT og samtidig hypokalemi, c) binyreincidentalom og HT, d) tidlig debut av HT eller cerebrovaskulære hendelser før 40 års alder i familien, og e) hypertensive førstegradsslektninger til PHA.

Figur 2: Utredning ved mistenkt PHA.

Screening

Aldosteron/renin-ratio (ARR) er den anbefalte screeningtesten. ARR er mest sensitiv dersom blodprøver tas om formiddagen, minst to timer etter at pasienten har stått opp, og etter å ha sittet minst fem minutter. Verdier for positiv test varierer mellom hormonlaboratoriene i Norge, ettersom de bruker forskjellige analysemetoder for måling av renin (reninaktivitet eller direkte reninkonsentrasjon, tabell 1).

Alle forutsetter normokalemi * Forutsetter samtidig aldosteron > 416 pmol/l. **Ved samtidig aldosteron > 300 pmol/l. ***Ved samtidig aldosteron 150-300 pmol/l ****Aktuell renin-analyse; direkte renin-konsentrasjon (mIE/l) med tilhørende grenseverdier for ARR, ble innført ved Haukeland Universitetssykehus fra februar 2016.

Medikamentpåvirkning under utredning

En rekke blodtrykksmedikamenter påvirker aldosteron- og reninmålinger, og kan dermed påvirke resultat-ene ved både screening, diagnostisk testing og binyrevenekateterisering (tabell 2). Dersom det ansees medisinsk forsvarlig, seponeres disse medikamentene før utredning, og erstattes i utredningsperioden med alfablokker som doksazosin (Carduran®) og non-dihydropyridin kalsiumblokker som verapamil depottablett (Isoptin retard®).

I tillegg til medikamentpåvirkning kan hypokalemi gi falsk lave aldosteronverdier, og bør korrigeres før utredning. Nyresvikt reduserer reninkonsentrasjon og –aktivitet, mens graviditet, renovaskulær hypertensjon og malign hypertensjon øker disse.

* ARR = aldosteron/renin ratio ** Reninhemmere (aliskiren (Rasilez®)) senker plasma renin-aktivitet (PRA), men øker direkte aktiv renin-konsentrasjon (DRC). ARR øker ved bruk av PRA, senkes ved bruk av DRC ***P-piller og øvrige østrogenpreparater påvirker ikke renin målt som PRA, men hemmer DRC, og kan da ved måling av DRC gi falsk positiv ARR. Seponeres kun dersom alternativ prevensjon kan benyttes.

Verifisering av diagnosen

Ved positiv ARR anbefales verifisering ved diagnostisk testing (intravenøs saltvannsbelastning, fludrokortison suppresjonstest, oral saltbelastning eller kaptopril belastningstest). Både i Norge og resten av Europa er saltvannsbelastning mest brukt. Pasienten får da infusjon av to liter isoton NaCl over fire timer. Under normale forhold skal saltvannstilførsel supprimere aldosteronsekresjonen via hemming av RAAS. Aldosteronverdi over 140 pmol/l etter saltvannsbelastning er diagnostisk for PHA.

Sidelokalisasjon

Når PHA er bekreftet ved saltvannsbelastning, anbefales CT av binyrene (uten kontrast) som ledd i videre utredning, for å se etter adenomer eller hyperplasi, og for å utelukke karsinom (bilde 1). Men CT angir korrekt sidelokalisering hos kun ca 60 % av tilfellene (12). For å skille APA fra BAH er binyrevenekateterisering gullstandard hos alle hvor operativ behandling er aktuelt. Binyrevenekateterisering utføres i Norge ved Oslo Universitetssykehus og Haukeland Universitetssykehus. Ved denne prosedyren føres et kateter via lysken opp i både høyre og venstre binyrevene, hvor det tas prøver til analyse av aldosteron og kortisol, samtidig med prøver fra perifer vene. Riktig kateterposisjon i binyrevene bekreftes når konsentrasjon av kortisol i binyrevenen er langt høyere enn i perifer vene. For å bedømme om det er aldosteronoverproduksjon i én eller begge binyrer sammenlignes aldosteron/kortisol-ratio fra de to sidene. Binyrevenekateterisering kan utføres med eller uten Synachten. Tolkningen og anbefalte grenseverdier, både for riktig kateterposisjon og for om det er lateralisering av aldosteronoverproduksjon, vil avhenge av om Synachten er brukt eller ikke (13).

PHA-pasient med adenom 15 x 17 mm i høyre binyre (markert med pil), samt lett forstørret venstre binyre med tverrdiameter 11 mm. Binyrevenekateterisering viste lateralisering til høyre, og pasienten ble høyresidig adrenalektomert. Bilde fra professor Jarle Rørvik, Radiologisk avdeling, Haukeland Universitetssykehus. Bildet er gjengitt med tillatelse fra pasienten.

Behandling

Adrenalektomi er anbefalt ved sykdom i den ene binyren (APA). Ved BAH, eller ved APA der kirurgi ikke er mulig eller ønskelig, anbefales livslang medikamentell behandling med MR-antagonistene spironolakton eller eplerenon. Spironolakton er førstevalg, med anbefalt startdose 12,5-25 mg x 1 daglig, som deretter titreres opp til laveste effektive dose. Spironolakton er en ikke-selektiv MR-antagonist som også kan blokkere androgenreseptoren og virke som progesteronagonist, og kan gi bivirkninger i form av redusert libido, gynekomasti og potensplager hos menn, og menstruasjonsforstyrrelser hos kvinner. Eplerenon er alternativ ved uakseptable bivirkninger av spironolakton, men er mindre potent. Anbefalt startdose for eplerenon er 25 mg x 2 daglig.

Både kirurgi og medisinsk behandling med MR-antagonister gir effektiv BT-reduksjon ved PHA. Etter adrenalektomi vil 20-40 % bli helt helbredet for sin HT (12, 14, 15). Prospektive studier har vist at både kirurgisk og medisinsk behandling med MR-antagonister i tillegg reduserer risiko for nye kardiovaskulære hendelser, begrenser utvikling av nyresykdom og av metabolske komplikasjoner (9, 16, 17).

Konklusjon

PHA er den vanligste formen for sekundær hypertensjon, og langt hyppigere enn tidligere antatt. Disse pasientene har høyere risiko for kardiovaskulære, renale og metabolske komplikasjoner enn pasienter med essensiell hypertensjon. Adrenalektomi ved APA og MR-antagonister ved BAH er effektive til å redusere blodtrykk og komplikasjoner. Sykdommen er sannsynligvis underdiagnostisert, og hovedutfordringen er å tenke på muligheten for PHA hos pasienter med hypertensjon, slik at pasientene sikres effektiv behandling.

Referanser

1. Su, M.Y., et al., Contrast-enhanced MRI index of diffuse myocardial fibrosis is increased in primary aldosteronism. J Magn Reson Imaging, 2012. 35(6): p. 1349-55.
2. Mark, P.B., et al., Alterations in vascular function in primary aldosteronism: a cardiovascular magnetic resonance imaging study. J Hum Hypertens, 2013.
3. Catena, C., et al., Predictive factors of left ventricular mass changes after treatment of primary aldosteronism. Horm Metab Res, 2012. 44(3): p. 188-93.
4. Mulatero, P., et al., Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents.
   J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(3): p. 1045-50.
5. Rossi, G.P., et al., A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol, 2006. 48(11): p. 2293-300.
6. Nishizaka, M.K., et al., Validity of plasma aldosterone-to-renin activity ratio in African American and white subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens, 2005. 18(6): p. 805-12.
7. Milliez, P., et al., Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol, 2005. 45(8): p. 1243-8.
8. Rossi, G.P., et al., Renal damage in primary aldosteronism: results of the PAPY Study. Hypertension, 2006. 48(2): p. 232-8.
9. Mulatero, P., et al., Long-term cardio- and cerebrovascular events in patients with primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98(12): p. 4826-33.
10. Hanslik, G., et al., Increased prevalence of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with primary aldosteronism of the German Conn’s Registry. Eur J Endocrinol, 2015. 173(5): p. 665-75.
11. Funder, J.W., et al., Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(9): p. 3266-81.
12. Lim, V., et al., Accuracy of adrenal imaging and adrenal venous sampling in predicting surgical cure of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99(8): p. 2712-9.
13. Rossi, G.P., et al., An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension, 2014. 63(1):
    p. 151-60.
14. Volpe, C., et al., Primary aldosteronism: functional histopathology and long-term follow-up after unilateral adrenalectomy. Clin Endocrinol (Oxf), 2014.
15. Worth, P.J., et al., Characteristics predicting clinical improvement and cure following laparoscopic adrenalectomy for primary aldosteronism in a large cohort.
    Am J Surg, 2015. 210(4): p. 702-9.
16. Sechi, L.A., et al., Long-term renal outcomes in patients with primary aldosteronism. JAMA, 2006. 295(22): p. 2638-45.
17. Catena, C., et al., Insulin sensitivity in patients with primary aldosteronism: a follow-up study. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(9): p. 3457-63.

Marta Ebbing

Marta Ebbing, fagdirektør helseregistre, spesialist i hjertesykdommer, PhD. Hjerte- og karregisteret, Folkehelseinstituttet, Bergen. 
Rune Kvåle, spesialist i kreftsykdommer, PhD.
Eivind Reikerås, statistiker, MSc.

Etter mange år med utredninger og politisk diskusjon vedtok Stortinget å opprette Hjerte- og karregisteret ved lov mars 2010. Registeret ble etablert ved Folkehelseinstituttet i løpet av 2011 og har vært i drift siden desember 2012. Artikkelen gir en oversikt over registeret og noen aktuelle tall.

Bakgrunn

Hjerte- og karsykdom er fortsatt den hyppigste dødsårsaken i Norge (1), selv om dødeligheten av slik sykdom er betydelig redusert de siste 35 årene (2). På grunn av aldring i befolkningen forventes det at antallet mennesker som lever med hjerte- og karsykdom vil øke i årene som kommer (3). Bruk av fødselsnummer som entydig personidentifikasjon gir Norge, sammen med de øvrige nordiske landene, et unikt utgangspunkt for nasjonale helseregistre til bruk for statistikk, helseanalyser, kvalitetsforbedring og forskning (4). Stortinget vedtok mars 2010 at det skulle etableres et nasjonalt direkte personidentifiserbart register over hjerte- og karlidelser i Norge (5). Hjerte- og karregisteret skal blant annet gi oversikt over forekomst og utvikling av hjerte- og karsykdom i befolkningen, gi datagrunnlag for å finne årsakssammenhenger til hjerte- og karsykdommer og heve kvaliteten på helsehjelpen som gis til pasienter med hjerte- og karsykdom (6).

Figur 1. Fellesregistermodellen. Hjerte- og karregisteret er bygget opp som et basisregister med tilknyttede nasjonale medisinske kvalitetsregistre. Basisregisteret, illustrert ved den stående søylen til venstre, består av data fra Norsk pasientregister, Dødsårsaksregisteret og Det sentrale folkeregisteret. De ulike medisinske kvalitetsregistrene, illustrert ved liggende søyler til høyre, består av mer utfyllende data om enkelte typer av eller behandlingsformer for hjerte- og karsykdommer. Kvalitetsregistrene har kommet litt ulikt i utvikling og bruk. Norsk register for ablasjonsbehandling og elektrofysiologi er nylig godkjent, men har ikke startet databehandling så langt (per februar 2016).

Fellesregistermodellen

Hjerte- og karregisteret er bygget opp etter fellesregistermodellen som er beskrevet i rapporten ”Gode helseregistre – bedre helse” (7), og består av et basisregister og flere nasjonale medisinske kvalitetsregistre innen hjerte- og karsykdom.

Basisregisteret bygger på data fra Norsk pasientregister (8), Dødsårsaks-registeret (9) og Det sentrale folkeregisteret (10), og gir derved informasjon om forekomst og behandling av hjerte- og karsykdom i spesialisthelsetjenesten, samt om hjerte- og kar dødeligheten i og utenfor sykehus. På sikt skal basisregisteret også inkludere data fra primærhelsetjenesten (11), hvor mange pasienter får oppfølging. Basisregisteret er etablert ved Folkehelseinstituttets avdeling i Bergen, og ble formelt åpnet 12. desember 2012.

De nasjonale medisinske kvalitetsregistrene er forankret i fagmiljøene, og inneholder kliniske opplysninger innhentet ved helseforetakene. Eksempler er Norsk hjerneslagregister (12) og Norsk hjerteinfarktregister (13). Se også oversikt over kvalitetsregistrene i Figur 1. Kvalitetsregistrene gir detaljert informasjon om de ulike manifestasjonene av hjerte- og karsykdom, om risikofaktorer, diagnostikk, behandling og om resultat av helsehjelpen. Folkehelseinstitutt er databehandlingsansvarlig for fellesregisteret, som blant annet innebærer å sørge for at tilstrekkelige og relevante opplysninger inngår i registeret, og at personvern og informasjonssikkerhet blir ivaretatt etter gjeldende lover og regler (14).

Noen tall fra årene 2012-2014

For å bli registrert i Hjerte- og karregisteret, kreves at pasienten har minst én av 709 ulike hjerte- og karrelaterte ICD-10 koder som hoved- eller bidiagnose etter kontakt med spesialisthelsetjenesten. Listen med de over 700 kvalifiserende diagnosekodene er publisert på Folkehelseinstituttets nettsider (15).

I Hjerte- og karregisterets basisdel er det årlig registrert rundt 330 000 unike pasienter med enten poliklinisk konsultasjon eller sykehusopphold for hjerte- og karrelaterte sykdommer (for eksempel iskemisk hjertesykdom) og symptomer (for eksempel «brystsmerter»). For årene 2012-2014 er det registrert i alt 693 426 personer med til sammen 1 327 328  polikliniske konsultasjoner, 74 256 dagopphold og 910 829 døgnopphold i basisregisteret. Atrieflimmer/-flutter, kronisk iskemisk hjertesykdom og brystsmerter var de vanligste diagnosekodene målt på episodenivå, det vil si som polikliniske konsultasjoner, dag- eller døgnopphold i sykehuset, se Tabell 1. Av alle pasientene registrert i basisregisteret i løpet av de første tre årene, er det 180 211 (26,0 %) som har kvalifiserende diagnosekoder og/eller tilhørende prosedyrekoder som tilsier at de kan være registrert i ett eller flere av de tilknyttete nasjonale medisinske kvalitetsregistrene, se Tabell 2.

Kilde: Hjerte- og karregisterets basisdel, februar 2016.

*Telling basert på inklusjonskriterier for de 9 nasjonale medisinske kvalitetsregistrene som inngår i Hjerte- og karregisteret per februar 2016. Kilde: Hjerte- og karregisterets basisdel, februar 2016.

Den vanligste dødsårsaken for pasienter i Hjerte- og karregisteret er akutt hjerteinfarkt (10,2 %), etterfulgt av kronisk iskemisk hjertesykdom (5,6 %) og hjertesvikt (5,4 %), se Tabell 3.

Tabell 4 viser antall pasienter med hjerte- og karsykdomer, omfanget av kontakt med helsetjenesten for og bruk av legemidler for hjerte- og karsykdommer, samt dødeligheten av hjerte- og karsykdommer  i Norge basert på tilgjengelige datakilder. Pasienter med hjerte- og karsykdommer blir i stor grad behandlet og fulgt opp i allmennlegetjenesten ved fastlegene. Dersom vi får et nasjonalt kommunalt pasient- og brukerregister, vil vi få enda bedre kunnskapsgrunnlag ved at data fra allmennlegetjenesten kan sammenstilles med øvrige data i Hjerte- og karregisteret for analyser (16).

Kilde: Hjerte- og karregisterets basisdel, februar 2016.

Kilder: Kontroll av utbetaling og helserefusjon, Reseptregisteret, Hjerte- og karregisterets basisdel, Dødsårsaksregisteret.

Utfordringer – datakvalitet

Data fra basisregisteret brukes til fremstilling av statistikk og til helseanalyser som faktaark og andre publikasjoner fra Folkehelseinstituttet, se for eksempel faktaark om atrieflimmer publisert på fhi.no i februar 2016  (http://www.fhi.no/artikler/?id=117781.). Data fra kvalitetsregistrene brukes til nasjonal og lokal kvalitetsforbedring, og publiseres for eksempel som kvalitetsindikatorer på helsenorge.no (17). Videre brukes data fra noen av kvalitetsregistrene i Pasientsikkerhetsprogrammet.

For at registeret skal kunne innfri alle formål, det vil si gi grunnlag for kvalitetsforbedring og epidemiologisk- og effektforskning om hjerte- og karsykdom, er det viktig at data i registeret er fullstendige og korrekte. Basisregisteret er avhengig av kvaliteten på: kodingen i de pasientadmini-strative systemene i spesialisthelsetjenesten, som ender opp som diagnose- og prosedyre-koder i Norsk pasientregister, og av kvaliteten på legenes utfylling av dødsattester, som ender opp som diagnosekoder i Dødsårsaksregisteret.

Kvalitetsregistrene er avhengige av oppslutning om registreringen fra de kliniske fagmiljøene. Folkehelseinstituttet og de kliniske fagmiljøene, bør sammen drive frem forskningsprosjekt som innebærer validering av data i Hjerte- og karregisteret opp mot opplysninger fra originalkilden, det vil si pasientjournalen. Dette er utført for data i Norsk hjerneslagregister, som viser at både basisregister- og kvalitets-register data kan brukes til formålene (18). Videre må de som melder inn data få noe igjen for arbeidet, og må enkelt kunne hente data til bruk i lokalt kvalitetsforbedringsarbeid. Registerforvalterne må derfor sørge for oppdaterte statistikkbanker, kvalitetsindikatorer og årsrapporter. Tallene fra basisregisteret er gjort tilgjengelig i Hjerte- og karregisterets statistikkbank på fhi.no, og tallene fra ulike kvalitetsregistre som Norsk hjerneslagregister og Norsk register for invasiv kardiologi ligger tilgjengelig for sykehusene. Endelig må data gjøres lett tilgjengelig for videre analyser og for forskning, som i sin tur vil kunne bidra til bedre kvalitet på helsehjelpen for og bedre kunnskap om hjerte- og karsykdom.

Konklusjon

Vi har nå fått etablert et etterlengtet, landsomfattende, personidentifiserbart register over hjerte- og karsykdom i Norge. Nøkkelen til videre suksess for registeret er samarbeid mellom ulike registerforvaltere og mellom kliniske fagmiljø. Analysearbeid og datavalidering er et prioritert arbeidsområde for registeret, og registeret vil i tillegg til å gi statistiske oversikter og danne grunnlag for praktisk kvalitetsforbedring, også gi grunnlag for helseanalyser og forskning.

Nærmere informasjon om Hjerte- og karregisteret finnes på fhi.no (19).

Referanser

1. Folkehelseinstituttet. Dødsårsaksregisterets statistikkbank 2016 [cited 2016 6. februar]. Available from: http://statistikkbank.fhi.no/dar/.
2. Vollset SE. Dødelighet og dødsårsaker i Norge gjennom 60 år 1951–2010. http://www.fhi.no/tema/dodsaarsaker-og-levealder: Folkehelseinstituttet; 2012.
3. Statistisk sentralbyrå. Befolkningsframskrivninger. Nasjonale og regionale tall, 2011-2060 2011 [cited 2011 20 juni]. Available from: http://www.ssb.no/dodsarsak/.
4. Helse- og omsorgsdepartementet. Prop. 72 L (2013–2014) Pasientjournalloven og helseregisterloven. In: Helse- og omsorgsdepartementet, editor. Regjeringen.no: Regjeringen; 2013.
5. Lovvedtak 44 (2009-2010), (2010).
6. FOR 2011-12-16 nr 1250: Forskrift om innsamling og behandling av helseopplysninger i Nasjonalt register over hjerte- og karlidelser (Hjerte- og karregisterforskriften), FOR-2011-12-16 nr 1250 (2011).
7. Dahl C, Stoltenberg C, Magnus T, Høye A, Skjesol PO, Vassenden A, et al. Gode helseregistre – bedre helse. Strategi for modernisering og samordning av sentrale helseregistre og medisinske kvalitetsregistre 2010-2020. Hovedrapport fra forprosjektet Nasjonalt helsergisterprosjekt. Oslo: Sekretariatet for Nasjonalt helseregisterprosjekt, Folkehelseinstituttet, 2009 Desember. Report No.
8. Norsk pasientregister. Nye NPR – fra opphold til pasient. Oslo: Helsedirektoratet, 2010 Juni. Report No.: IS-1830.
9. Ellingsen CL, Pedersen AG. Datakvaliteten i Dødsårsaksregisteret. Tidsskrift for Den norske legeforening. 2015;135(8):768-70.
10. Skatteetaten. Hva gjør folkeregisteret? Oslo: Skatteetaten; 2010 [cited 2012 14 March]. Available from: http://www.skatteetaten.no/no/Artikler/Hva-gjor-folkeregisteret/.
11. Prop. 23 L (2009–2010) Proposisjon til Stortinget (forslag til lovvedtak) Endringer i helseregisterloven og helsepersonelloven (nasjonalt register over hjerte- og karlidelser, adgang til å gi dispensasjon fra taushetsplikt for kvalitetssikring, administrasjon, planlegging og styring av helsetjenesten), (2010).
12. Norsk hjerneslagregister. Norsk hjerneslagregister 2016 [cited 2016 6. februar]. Available from: http://www.kvalitetsregistre.no/resultater/hjerte-og-kar/norsk-hjerneslag-register/.
13. Jortveit J, Govatsmark RE, Digre TA, Risoe C, Hole T, Mannsverk J, et al. Myocardial infarction in Norway in 2013. Tidsskr Nor Laegeforen. 2014;134(19):1841-6.
14. Hjerte- og karregisterforskriften, 2011-12-16-1250 (2011).
15. Folkehelseinstituttet. Kvalifiserende diagnosekoder for Hjerte- og karregisteret: Folkehelseinstituttet; 2015. Available from: http://statistikkbank.fhi.no/hkr/static/HKR_kvalifiserende_diagnosekoder.pdf.
16. Helse- og omsorgsdepartementet. Høring – nytt kommunalt pasient- og brukerregister 2015 [cited 2016 6. februar]. Available from: https://www.regjeringen.no/no/dokumenter/horing—nytt-kommunalt-pasient–og-brukerregister/id2426283/.
17. Direktoratet for e-helse. helsenorge.no  [updated 10. februar 2016; cited 2016]. Available from: https://helsenorge.no/kvalitetsindikatorer.
18. Varmdal T, Bakken IJ, Janszky I, Wethal T, Ellekjaer H, Rohweder G, et al. Comparison of the validity of stroke diagnoses in a medical quality register and an administrative health register. Scand J Public Health. 2016;44(2):143-9.
19. Folkehelseinstituttet. Nasjonalt register over hjerte- og karlidelser www.fhi.no: Folkehelseinstituttet; 2016 [cited 2016 6. februar]. Available from: http://www.fhi.no/helseregistre/hjerte-og-karregisteret.

Kristiane Birkeland Bleskestad

Kristiane Birkeland Bleskestad, stud.med, Universitetet i Bergen
Kåre I. Birkeland, avdelingsleder/professor, Oslo universitetssykehus/Universitetet i Oslo
Trygve Hausken, overlege/professor, Gastroenterologisk seksjon og Nasjonal kompetansetjeneste for funksjonelle mage-tarmsykdommer, Haukeland Universitetssykehus/ Universitetet i Bergen

Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) er vist å gi gode resultater ved behandlingen av tarminfeksjon forårsaket av bakterien Clostridium difficile. Flere studier viser at FMT kan bedre symptomer også hos pasienter med IBS. Teorien er at slik behandling kan ha gunstig effekt på tarmmikrobiota og bidra til å gjenopprette homeostase. Denne artikkelen belyser publisert forskning på området. Den er basert på generell bakgrunnslitteratur om IBS funnet gjennom pyramidesøk på Helsebiblioteket og mer spesifikke søk i de tilfellene det har vært nødvendig.

Funksjonelle gastrointestinale forstyrrelser er utbredt og det antas at 20-30% av befolkningen er rammet. En av de hyppigst forekommende undergruppene er irritabel tarmsyndrom (irritable bowel syndrome, IBS). Patogenesen er multifaktoriell, og endringer i tarmens bakterieflora undersøkes nå som en mulig årsak (tabell 1). Det kan også ha behandlingsmessige konsekvenser.

Menneskets tarmmikrobiota

Ved å ta i bruk moderne molekylærbiologiske metoder er det blitt mulig å kartlegge tarmens bakterieflora på en helt annen måte enn tidligere. Den samlede bakterieflora i tarmen kalles gjerne tarmmikrobiota.

Tarmene til et nyfødt spedbarn er sterile, men kolonisering av bakterier begynner umiddelbart etter fødsel og påvirkes av blant annet type fødsel, spedbarnets diett, hygiene og medikamentbruk. Innen barnet fyller ett år er tarmen kolonisert med bakterier, og denne bakteriesammensetningen er svært stabil gjennom individets levetid. Enterobakterier og bifidobakterier koloniserer tidlig. Det er observert forskjeller i bakteriekolonisering mellom spedbarn som får brystmelk og de som får morsmelkerstatning (1). Dette er områder aktuelle for videre forskning.

Tarmbakteriene tilhører i hovedsak delgruppene Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroides, Proteobacteria og Verrucomicrobia. Bruk av moderne genteknologiske metoder, spesielt sekvenseringsteknikker, har gjort det mulig å bekrefte teorien om at mennesket har en unik og stabil sammensetning av mikrobiota i tarmen. Bakterieflora i tarm ser ut til å være mer stabil enn den vi finner på andre vevsoverflater, slik som bakterieflora i hud og munnhule. Andre studier bekrefter dette, og viser hvordan avføringsprøver til studieobjekter fulgt gjennom 10 år opprettholdt en karakteristisk personlig mikroflora, selv om den varierte mellom studieobjektene (2).

Tarmbakteriene har metabolsk aktivitet, de produserer kortkjedede fettsyrer, vitamin K, folsyre og biotin, som er viktig i normal metabolisme. Bakteriene bidrar også til immunfunksjon i tillegg til å påvirke celledifferensiering og proliferering. Disse metabolske prosessene gjenvinner verdifull energi og næringsstoffer for bakteriell vekst og proliferering (1). Longitudinelle studier tyder på at mikrobiotasammensetningen kan påvirkes av diett, antibiotikabruk og tarmtransport, men også kanskje av andre, mindre undersøkte livsstilsfaktorer (2).

Sammensetningen av tarmmikrobiota avhenger også av diett. Tidligere har denne sammenhengen vært lite kjent, men i en komparativ studie fra Italia i 2010 ble fekal mikrobiota av barn fra EU sammenlignet med fekal mikrobiota av barn fra landlige områder i den afrikanske byen Burkina Faso (3). I Burkina Faso er dietten rik på fiber og inneholder lite fett, sukker og salt sammenlignet med en europeisk diett. Ved å bruke sekvenseringsteknikker og biokjemiske analyser ble det funnet signifikante forskjeller mellom tarmmikrobiota i de to gruppene. Barna fra Burkina Faso viste berikelse av Bacteroider og redusert mengde Firmicutes, i tillegg til store mengder bakterier fra Prevotella og Xylanibacter. De sistnevnte bakteriene er kjent for å inneholde bakterielle gener for cellulose- og xylanhydrolyse, og var helt fraværende i tarmmikrobiotaen hos barna fra EU. Dette gjenspeiler forskjeller i barnas diett. Studien fant også mer kortkjedede fettsyrer hos barna fra Burkina Faso sammenlignet med barna fra EU (3). En hypotese er at endringer i tarmmikrobiota, som har oppstått i utviklingen av en moderne diett, bidrar til økt forekomst av funksjonelle gastrointestinallidelser. Sammenhengen må undersøkes nærmere.

Forberedelse til fekal mikrobiotatransplantasjon.

Tarmmikrobiota ved IBS

Pasienter med IBS ser ut til å ha en endret bakterieflora i tarm sammenlignet med friske kontroller (4). Forekomst av en rekke bakterier er undersøkt hos pasienter og kontroller, men resultatene er varierende. Et av de mer konsistente funnene er gjort av Kerckhoffs et al. som viste at pasienter med IBS har redusert mengde Bifidobacteria i både tynn- og tykktarm (5).

I tillegg til endret tarmmikrobiota opplever pasienter med IBS forstyrrelser i karbohydrat- og proteinmetabolismen (6). Det er også observert at pasienter med IBS har økt mengde eddik- og propionsyre i tarmene, noe som kan gi oppblåsthet og abdominale smerter (7). En direkte sammenheng antas å eksistere mellom overvekst av enkelte bakterier i tynntarmen (small intestinal bacterial overgrowth) og IBS (8). Dette er kontroversielle teorier, og selv om flere studier har observert en sammenheng mellom forandringer i tarmmikrobiota og IBS-symptomer, er de fleste studiene små og det er ofte mangelfull kontroll med mulige konfundere, særlig kostfaktorer.

Studiene tyder likevel på at både tarmmikrobiota og metabolske funksjoner er endret hos pasienter med IBS, og at dette er med på å forklare sykdomsbildet. Slike studier er opphavet til og grunnlaget for utvikling av behandlingsalternativet fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT).

Fekal mikrobiotatransplantasjon

I utgangspunktet ble FMT brukt i behandlingen av pseudomembranøs enterokolitt forårsaket av infeksjon med bakterien Clostridium difficile (CDI). Tilstanden antas forårsaket av antibiotikabruk. Økende antibiotikabruk i samfunnet gir derfor økt prevalens av pseudomembranøs enterokolitt. I dag er førstelinjebehandlingen for slik infeksjon avslutning av pågående antibiotikabehandling, og behandling med metronidazole, vancomycin eller fidaxomicin, avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad (9). Selv om mange responderer godt på denne behandlingen, opplever en stor andel (15 til 35%) tilbakefall av symptomer. Dette var utgangspunktet for utviklingen av FMT som behandlingsmetode. Resultatene er svært gode, og i en oversiktsartikkel finner Brandt et al. tilfriskning hos 92% av pasientene med recidiverende infeksjoner med clostridium difficile ved behandling med FMT. Dette har ført til at FMT nå vurderes som førstelinjebehandling ved slike infeksjoner. (9).

FMT innebærer infusjon av avføring fra en frisk donor til en pasients tarm (figur 1). Administreringsrute varierer. FMT regnes altså i hovedsak som behandling for recidiverende infeksjoner med Clostridium difficile, men er forsøkt i behandlingen av en rekke andre gastrointestinale lidelser, slik som inflammatorisk tarm, IBS og forstoppelse. I disse tilfellene er derimot resultater, administreringsrute og direkte effekter i mindre grad dokumentert.

FMT terapi ved IBS

Et begrenset utvalg studier tyder på at FMT også kan være god behandling for IBS (9). Foreløpig er grunnlaget for å konkludere mangelfullt, og flere studier kreves. Opptil 30% av pasienter med akutt gastroenteritt rapporterer postinfeksiøs IBS i en studie, noe som tyder på at patogenesen til IBS henger sammen med endret tarmmikrobiota (10). En annen studie fra 2011 undersøkte 14 franske kvinner med C-IBS (IBS preget av forstoppelse) og sammenlignet dem med friske kontroller. Resultatene viste store forskjeller i tarmmikrobiota, med økt populasjon av sulfat-reduserende bakterier hos kvinnene med IBS. I tillegg var antall laktat-produserende bakterier og antall H₂-konsumerende populasjoner sterkt redusert. Studien konkluderer med at disse forandringene kan bidra til IBS-patogenese (11). Tarmmikrobiota varierer imidlertid mellom de ulike variantene av IBS. Det differensieres mellom IBS preget av diaré (IBS-D), IBS preget av forstoppelse (IBS-C) og en blandet type IBS (IBS-M) (12). Probiotika viser seg å kunne bidra til å gjenopprette balanse i mikrobiota hos pasienter med IBS og gi bedring i symptomer. Avføring fra frisk donor anses å ha optimal sammensetning av menneskelig tarmmikrobiota, og vil dermed fungere som en ideell form for probiotika. Dette er utgangspunktet for fekal mikrobiotatransplantasjon ved IBS.

Det er publisert tre prospektive intervensjonsstudier som har undersøkt effekten av FMT ved funksjonelle tarmlidelser, to ved IBS og en hos pasienter med kronisk forstoppelse. Studiene ble utført mellom 1989 og 2014, og hovedresultatene er fremstilt i tabell 2. Studiene omhandler totalt 113 pasienter.

IBS, irritabel tarmsyndrom; FMT, fekal mikrobiotatransplantasjon; FGID, funksjonelle gastrointestinallidelser; n; antall pasienter; CIC, kronisk idiopatisk forstoppelse, EGD, Esophagogastroduodenoscopy.

I tillegg til disse tre studiene ble det i 2014 publisert en systematisk oversikt og meta-analyse som undersøkte effekten av probiotika, prebiotika og syntetisk biotika hos pasienter med IBS og kronisk idiopatisk obstipasjon (CIC). Søket identifiserte 3216 artikkeltreff og inkluderte 43 randomiserte kontrollerte studier. Relativ risiko for vedvarende IBS symptomer etter probiotikabehandling var 0.79 (95% konfidensintervall 0.70-0.89). Data for prebiotika og syntetisk biotika som behandling av IBS var mangelfulle (13).

Den første studien som har undersøkt effekten av FMT ved funksjonelle tarmlidelser ble utført på pasienter med FGID i 1989, av Borody et al (14). Behandlingen ble brukt på 55 pasienter som led av forstoppelse, diaré, abdominale smerter, ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom. Pasienter ble behandlet med FMT etter at annen behandling ikke hadde vært vellykket (14). Etter forandring av tarmmikrobiota med FMT rapporterte 20 av de 55 pasientene fullstendig tilbakegang av symptomer. Ni av pasientene opplevde reduksjon i sine plager, mens tilstanden hos 26 av pasientene var uforandret. Studien har blitt sterkt kritisert, særlig på grunn av manglende kontrollgruppe. Det vises heller ikke til mikrobiotaprøver av pasientene før eller etter transplantasjon, noe som ville styrke en mulig sammenheng, dersom symptombedring korrelerte med endring i mikrobiota. Det er få deltakere i studien, og pasientene utgjør ikke en homogen gruppe. Lidelsene som behandles varierer i stor grad, uten at dette er kommentert eller diskutert. Til tross for dette er artikkelen sitert gjentatte ganger, og trekkes i dag frem som et av få eksempler på hvordan FMT kan brukes i behandling av blant annet IBS.

I 1995 utførte Andrews et al. en studie som undersøkte bakterieterapi som behandling for pasienter med kronisk forstoppelse (15). Forstoppelse blir her definert som avføring mindre enn tre ganger per uke over 12 måneder eller mer, og regnes som en type FGID. Det var 45 deltakere i studien, og i forkant av bakterietransplantasjonen gjennomførte pasientene en antibiotikakur over tre dager. I tillegg gikk pasientene på en høyfiberdiett, og alle gjennomgikk tarmskylling før transplantasjon. På den fjerde dagen ble bakteriekultur (20 ulike kulturer, inkludert Bakteroider, Escherichia Coli og Lactobacillus) innført via koloskop til coecum. Neste dag gjennomgikk pasientene en andre injeksjon ved hjelp av klystér. Oppfølging ble utført 9-19 måneder etter prosedyre (15). Umiddelbart etter transplantasjon rapporterte 40/45 (89%) pasienter tilfredsstillende lettelse av sine plager. Ved oppfølging rapporterte 18/30 (60%) pasienter å ha et normalt avføringsmønster, uten bruk av avføringsmidler (15). Resultatene tyder på at manipulering av mikroflora kan bidra til en langtidsforbedring ved kronisk forstoppelse. Men studien mangler kontrollgruppe, og sammenligner ikke behandlingsalternativet med placebo. Pasientene gjennomgår i tillegg til transplantasjon en antibiotikakur og en tarmskylling, samt at de settes på en høyfiberdiett, i forkant av mikrobiotatransplantasjonen. Dette er faktorer som kan tenkes å påvirke pasientenes kroniske forstoppelse, og som det ikke kontrolleres for i studien. Likevel viser studien hvordan mikroflora i tarm kan se ut til å påvirke forstoppelse, og at manipulering av mikrobiota kan være et behandlingsalternativ for pasienter med kroniske fordøyelsesplager. Studien har bidratt til økt oppmerksomhet rundt kroniske fordøyelsesplager og mikrobiotatransplantasjon. Studien har også skapt økt fokus på at det er forskjeller mellom ulike typer fordøyelsesplager, og at dette kan gjenspeiles i tarmmikrobiota. Dette er ikke pasienter som passer inn i kategorien for IBS. Studien er likevel tatt med fordi den innebærer FMT på pasienter med en funksjonell gastrointestinallidelse, og den belyser viktige sider ved behandling. Mange pasienter med IBS opplever kronisk forstoppelse som en del av sitt sykdomsbilde, og betraktningene i denne studien er derfor av relevans.

I 2014 undersøkte Pinn et al. FMT som behandling for 13 pasienter med alvorlig IBS (ni med IBS-D, tre med IBS-C og én med IBS-M (16). Pasientene ble fulgt opp i gjennomsnittlig 11 måneder (6-18 måneder). 70% av pasientene (9/13) rapporterte symptomatisk bedring etter FMT. Spesifikt rapporterte pasientene forbedring i abdominale smerter (72%), dyspepsi (67%), avføringsmønster (56%), oppblåsthet (50%) og flatus (45%). Nærmere halvparten av pasientene rapporterte en generelt bedret allmenntilstand etter FMT (12). Denne studien undersøker i større grad bredden mellom pasientene med IBS. Både IBS pasienter preget med plager av diaré, forstoppelse og en kombinasjon av disse ble inkludert i pasientgruppen. Likevel skilles det ikke mellom de ulike undergruppene av IBS i resultatene. Dette ville det imidlertid vært interessant å se resultater på dersom det hadde vært flere deltakere med i studien. Denne studien er også designet uten kontrollgruppe for sammenligning med annen behandling eller placebo. Det brukes et spørreskjema til pasientene som ikke tidligere er validert. Dette er også en svakhet. Støtte til teorien om FMT som behandling ved IBS styrkes likevel som et resultat av at pasientene som er tatt med i studien i utgangspunktet ikke responderte på tradisjonell behandling som diettforandringer, antidepressiva, probiotika eller antibiotika. Derfor er en symptombedring hos rundt 70% av pasientene betydelig.

Konklusjon og FMT i fremtiden

Foreløpige studier som undersøker FMT som behandling ved IBS er lovende. Kun et fåtall pasienter rapporterer remisjon av plager fra sin IBS uten behandling. En gjennomsnittlig bedring hos rundt 50% av pasienter med en alvorlig IBS-diagnose er derfor gode resultater, og mange ønsker å forsøke slik behandling. Likevel kreves randomiserte, kontrollerte studier for å bestemme om FMT virkelig er en effektiv behandlingsmetode ved IBS (12). I tillegg bør risiko for overføring av sykdommer mellom donor og pasient vurderes nøye opp mot alvorlighetsgraden av plagene.

Dagens foretrukne behandling ved IBS er såkalt FODMAP-redusert diett. FODMAP (Fermentable Oligosaccarides, Disaccarides, Monosaccarides And Polyols) er små, tungtfordøyelige karbohydrater som kan trigge symptomer hos mennesker med IBS. Når FODMAP-stoffer ikke brytes ned i tynntarmen, vil de passere videre ufordøyd til tykktarmen hvor tykktarmsbakteriene tar over nedbrytningen. Gjennom en fermenteringsprosess dannes gasser. I tillegg er FODMAP-stoffer osmotisk aktive, det vil si at de kan trekke med seg væske i tynntarmen. Studier viser at rundt 70% av pasienter som følger en FODMAP diett opplever bedring fra sine IBS symptomer (17). Dette er lite inngripende og billig behandling med god effekt, og bør derfor fortsatt anbefales som førstelinjebehandling til nydiagnostiserte pasienter. Likevel kan FMT være et godt alternativ til pasienter med alvorlige tilfeller av IBS eller pasienter som ikke ønsker eller klarer å følge en streng diett. Flere av studiene som har undersøkt FMT til pasienter med FGID har inkludert pasienter som ikke responderer på diettbehandling, og forskjellen i behandlingsrate mellom de to behandlingsalternativene kan derfor være noe misledende.

Fremtidige studier krever et randomisert, kontrollert design, og bør undersøke forandringer i tarmmikrobiota før og etter FMT i tillegg til å sammenligne de bakterielle populasjonene med friske donorer og kontroller (12). Bruk av donorer kan imidlertid snart være et fenomen som tilhører fortiden. En rekke studier undersøker bruken av syntetisk avføring til bruk ved FMT. Det undersøkes i tillegg effekter og sideeffekter ved bruk av kommersielt produserte kapsler med fekalt bakterieisolat som behandling av pasienter i stedet for FMT. Foreløpig er kostnadene ved produksjon av slike kapsler høye, men som et resultat av redusert bruk av personell og utstyr til administrering vil en slik metode om bare få år kunne være lønnsomt. Dette er også en lite inngripende behandlings-metode som vil kunne appellere til en større del av pasientgruppen.
I tillegg vurderes det å opprette og ta i bruk avføringsbanker til behandling med FMT for ulike lidelser. Et fåtall
donorer som gjentatte ganger leverer avføring til en slik bank vil kunne gjennomgå større seleksjon og screening, og pasienter vil utsettes for mindre risiko for overføring av sykdommer ved transplantasjon. Likevel kreves mer forskning på IBS og FMT for å kartlegge behov og behandlingsresultater. Foreløpig vet vi for lite om forskjeller ved de ulike undergruppene av IBS, bakteriekulturer og sideeffekter ved behandling til å kunne anbefale dette på en generell basis (12).

Artikkelen er en forkortet og redigert utgave av oppgaven ”Irritabel tarmsyndrom og fekal mikrobiota” skrevet i studieprogrammet Bachelor i Human ernæring, Institutt for Biomedisin, Universitetet i Bergen. Oppgaven ble levert mai 2015.

Referanser

1. 1. O’Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO reports. 2006;7(7):688-93.
2. 2. de Vos WM. Fame and future of faecal transplantations – developing next-generation therapies with synthetic microbiomes. Microbial Biotechnology. 2013;6(4):316-25.
3. 3. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart S, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107(33):14691-6.
4. 4. Codling C, O’Mahony L, Shanahan F, Quigley EM, Marchesi JR. A molecular analysis of fecal and mucosal bacterial communities in irritable bowel syndrome. Digestive diseases and sciences. 2010;55(2):392-7.
5. 5. Kerckhoffs AP, Samsom M, van der Rest ME, de Vogel J, Knol J, Ben-Amor K, et al. Lower Bifidobacteria counts in both duodenal mucosa-associated and fecal microbiota in irritable bowel syndrome patients. World journal of gastroenterology : WJG. 2009;15(23):2887-92.
6. 6. Ponnusamy K, Choi JN, Kim J, Lee SY, Lee CH. Microbial community and metabolomic comparison of irritable bowel syndrome faeces. Journal of medical microbiology. 2011;60(Pt 6):817-27.
7. 7. Tana C, Umesaki Y, Imaoka A, Handa T, Kanazawa M, Fukudo S. Altered profiles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2010;22(5):512-9, e114-5.
8. 8. Shanahan F, Quigley EM. Manipulation of the microbiota for treatment of IBS and IBD-challenges and controversies. Gastroenterology. 2014;146(6):1554-63.
9. 9. Brandt LJ, Aroniadis OC. An overview of fecal microbiota transplantation: techniques, indications, and outcomes. Gastrointestinal endoscopy. 2013;78(2):240-9.
10. 10.Aroniadis OC, Brandt LJ. Fecal microbiota transplantation: past, present and future. Current opinion in gastroenterology. 2013;29(1):79-84.
11. 11.Chassard C, Dapoigny M, Scott KP, Crouzet L, Del’homme C, Marquet P, et al. Functional dysbiosis within the gut microbiota of patients with constipated-irritable bowel syndrome. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2012;35(7):828-38.
12. 12.Pinn DM, Aroniadis OC, Brandt LJ. Is fecal microbiota transplantation (FMT) an effective treatment for patients with functional gastrointestinal disorders (FGID)? Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2015;27(1):19-29.
13. 13.Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, Lembo AJ, Saito YA, Schiller LR, et al. Efficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis. The American journal of gastroenterology. 2014;109(10):1547-61; quiz 6, 62.
14. 14.Borody TJ, George L, Andrews P, Brandl S, Noonan S, Cole P, et al. Bowel-flora alteration: a potential cure for inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome? The Medical journal of Australia. 1989;150(10):604.
15. 15.Andrews P, Borody TJ. Bacteriotherapy for chronic constipation – a long term follow-up: P Andrews, TJ Borody, NP Shortis, S Thompson. Centre for Digestive Diseases, Sydney 2046, Australia. Gastroenterology. 1995;108(4, Supplement 2):A563.
16. 16.Pinn DM, Aroniadis OC, Brandt LJ. Is Fecal Microbiota Transplantation the Answer for Irritable Bowel Syndrome[quest] A Single-Center Experience. The American journal of gastroenterology. 2014;109(11):1831-2.
17. 17.Mansueto P, Seidita A, D’Alcamo A, Carroccio A. Role of FODMAPs in Patients With Irritable Bowel Syndrome: A Review. Nutrition in clinical practice : official publication of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition. 2015.

Guri Hagberg

Guri Hagberg, lege i spesialisering, PhD-stipdenidat, Bærum sykehus, Vestre Viken HF
Håkon Ihle-Hansen, lege i spesialisering, Phd-Stipendiat, Bærum sykehus, Vestre Viken HF
Hege Ihle-Hansen, Overlege, Phd, Bærum sykehus, Vestre Viken HF

Tiden som går frem til riktig behandling er helt avgjørende for godt utkomme etter iskemiske hjerneslag.  De siste par årene har syv randomiserte kontrollerte studier (RCT’er) vist gevinst av trombektomi, i kombinasjon med trombolyse, hos et selektert utvalg av slike pasienter. Alle som jobber i helsevesenet må kunne gjenkjenne bortfall av funksjon som symptom på mulig hjerneslag og handle deretter.

Resultat i hjerneslagstudier

Når man skal vurdere om en behandling har effekt ved hjerneslag, brukes ofte Modified Rankin Scale, mRS [1]. Dette er en skala for funksjonsgradering ved hjerneslag, med skår fra 0 til 6 (Figur 1).

I trombolysestudiene har et godt utkomme vært definert som mRS 1 eller bedre. Ved de nye studiene som inkluderer trombektomi er nå mRS 2 eller bedre definert som et godt utkomme. Mens mRS er et mål for global funksjon, brukes National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) for kartlegging av nevrologiske utfall [2]. NIHSS vurderer hjerneslagets effekt på nivå av bevissthet, språk, neglekt, synsutfall, øyebevegelser, kraft, koordinasjon og førlighet.  NIHSS må tolkes med forsiktighet, da man i studier har sett at skalaen er vektet mer mot slag i forsyningsområdet til det fremre kretsløpet, og at det er dårlig samsvar mellom NIHSS og grad og lokalisasjon av okklusjon [3, 4].

Tid er hjerne

Kunnskapsgrunnlaget for at trombolyse er god behandling ved akutt iskemisk hjerneslag har vi hatt i mange år. Det er nå over 20 år siden de første studiene kom, og intravenøs (iv) behandling med alteplase ble godkjent som basalbehandling i Norge i 2003. I 2014 ble det publisert en meta-analyse i Lancet [5], som viser at tid fremdeles er svært viktig for å få effekt av behandling (figur 2), og at trombolyse ikke gir mer blødninger og er effektivt også hos pasienter over 80 år og de med lette slag, dvs. NIHSS 0-4 (figur 3).

Meta-analysen baserer seg på 9 RCT’ er med totalt 6756 pasienter. Tallene viser at hvis vi starter trombolyse innen 60 min etter symptomdebut må 2-3 behandles for at en pasient skal ha effekt. Går det 4,5 timer må 15-12 behandles.

Figur 2: Effekt av tid til alteplasebehandling på godt utkomme. Fra Emberson et.al, Lancet 2014; 384(9958):1925-35, trykkes med tillatelse.

Figur 3: viser effekt av alteplase i subgrupper inndelt etter tid fra symptomdebut, pasientens alder og NIHSS-skår. Odds Ratio angir sannsynligheten for et godt utkomme (mRS 0-1) ved trombolyse kontra placebo ved forsinket behandling, høy alder og høy NIHSS-skår. Det er økt sannsynlighet for et godt utkomme ved trombolyse i alle subgrupper i studien. Tallene indikerer også at noen kan ha nytte av trombolyse utover dagens tidsvindu på 4,5 timer fra symptomdebut. Studien viser også at det er en økt risiko for hjerneblødning etter trombolysen (6,8 %), men man fant ingen forskjell i 90 dagers mortalitet. Fra Emberson et.al, Lancet 2014; 384(9958):1925-35, trykkes med tillatelse.

Trombolyse i Norge i dag

Denne kunnskapen har heldigvis ført til endringer i sykehus som mottar pasienter med hjerneslag. Trombolysealarm, der lege, bioingeniør, sykepleier og radiolog samtidig varsles, er blitt en rutine hos de fleste. Målet er raskt å stille korrekt diagnose, utelukke kontraindikasjoner og starte trombolyse for re-etablering av cerebral sirkulasjon så raskt som mulig.  Det er et økt fokus på akutt hjerneslagsbehandling, og flere unge som eldre kolleger må og vil lære mer om hjerneslag.  Tallene fra Norsk hjernelagsregister 2014 viser at vi gjør en god jobb, men at det finnes et forbedringspotensiale, særlig når det gjelder å komme raskt nok til sykehus [6].

Det ble i 2014 innrapportert 8409 hjerneslag til registeret (Tabell 1). 51 av 54 sykehus som behandler hjerneslag oppga data, men med varierende dekningsgrad. Med dekninggrad menes andelen av det totale antall hjerneslag som rapporteres til registeret.  Sykehus med en dekningsgrad på under 70 % er ikke tatt med i videre analyser i årsrapporten. Tallene viser at 80 % av pasientene med hjerneslag er over 65 år, og at 64 % har en NIHSS fra 0-5. Den tidligere nevnte meta-analysen synes derfor overførbar til norske forhold.

Tabell 2 gir et bilde av trombolysepraksis i Norge 2014. 16 % av hjerneslagspasientene fikk trombolyse, noe som er nært opp til myndighetenes mål om 20 %. 43 % av pasientene hadde lette slag, d.v.s. NIHSS 0-5. Pasienter over 80 år fikk trombolyse på lik linje med de under 80 år. 57 % ble trombolysert innen 40 min etter ankomst sykehus. Dessverre ser vi at det fremdeles var 40 % som kom for sent til sykehus og ikke kunne motta trombolyse med dagens behandlingsvindu på 4,5 timer.

Endovaskulær behandling
– trombektomi

Enkelte sentre har rutinemessig drevet med endovaskulær behandling helt siden PROACT-studien ble publisert i 1999 [7]. Denne studien viste at det gikk bedre med de som fikk intraarteriell kateterbasert trombolyse i kombinasjon med iv heparin ved sentrale media-okklusjoner sammenlignet med heparin gitt alene. Utviklingen av endovaskulær behandling fra intraarteriell kateterbasert trombolyse til dagens trombektomi ved bruk av stent-retrivere med sug, har gått tregt grunnet usikkerhet rundt effekt og riktig pasientseleksjon. I 2013 ble det publisert 3 studier som viste at endovaskulær behandling ikke var bedre enn trombolyse gitt alene, men da uten forbehandling med trombolyse.

Mot slutten av 2014 og i løpet av 2015 ble det imidlertid publisert hele 7 RCT’er, som alle viste bedre utkomme ved en kombinasjon av trombolyse og trombektomi, sammenlignet med trombolyse alene, for et lite utvalg av pasientene [8-13]. Bedre billeddiagnostikk, som fører til riktigere utvelgelse av pasienter, samt nye stentretrivere med mekanisk sug har blitt nevnt som viktige årsaker til gjennombruddet.

Tabell 3 er en oppstilling av enkelte relevante data tilgjengelige fra studiene. Alle studiene hadde inklusjonskriteriet om påvist okklusjon i proksimale del av arteria cerebri media. Det var kun MR CLEAN, en nederlandsk multisenterstudie som inkluderte pasienter fra 2010- 2014, som rakk å oppnå sitt mål om 500 inkluderte. De andre ble stoppet underveis etter sikkerhetsanalyser grunnet klar fordel for intervensjonsgruppen, med number needed to treat (NNT) på 3-7. Pasientene i studiene er i gjennomsnitt 10 år yngre enn pasientene i Norsk hjernelagsregister, de har store hjerneslag med høy NIHSS-skår som uttrykk for sentrale tromber i de store blodårene i hjernen, og det er kort tid fra symptomdebut til intervensjon.  Mortaliteten varierer mellom de ulike studiene der MR CLEAN har 21 % og EXTEND IA har 9 %. Slike forskjeller kan skyldes at man i EXTEND IA hadde strenge krav til deltagende sentra med tanke på antall intervensjoner årlig. EXTEND IA, en australsk multisenterstudie, hadde også noe strengere inklusjonskriterier enn MC CLEAN da infarktkjernen skulle være var mindre (<70 ml).

Det foreligger nå en svak anbefaling for trombektomi i European Stroke Organisation (ESO) guidelines fra mai 2015 [14]. For pasienter med okklusjon i intra-cranielle del av ICA (arteria karotis interna) eller proksimalt i MCA (arteria cerebri media), med liten infarktkjerne og tilstrekkelig kollateral sirkulasjon, vil rask endovaskulær behandling, etter iv trombolyse og innen 6 timer, gi bedre mRS og redusere mortalitet. Ved andre okklusjoner eller ved kontraindikasjoner for trombolyse må behandlingen fremdeles anses som eksperimentell.

Det er også lansert en internasjonal anbefaling om at et intervensjonssenter må ha 1 million mennesker i sitt nedslagsfelt, minimum 500 slagpasienter og minst 60 intervensjoner årlig (European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT)). Overført til norske forhold vil dette kun gjelde hovedstadsområdet, så løsninger for å sikre god kompetanse må opprettes.

En forutsetning for god behandling er riktig seleksjon av pasientene. I en artikkel skrevet av Geir Ringstad og Eva Jacobsen ved nevroradiologisk enhet, Oslo Universitetssykehus (OUS), Rikshospitalet i august 2015 for norsk radiologisk forening skisseres kompetansen som kreves døgnet rundt for å kunne tilby en forsvarlig og god tjeneste [15]. Det er ved hjelp av MR, evt. CT- diffusjon og perfusjon, mulig å kartlegge penumbra og kollateral sirkulasjon. Dette, sammen med en god vurdering av en kliniker, gjør det mulig å selektere de pasientene som er aktuelle for behandling. I tillegg kreves nærhet til nevrokirurg grunnet mulige komplikasjoner under inngrepet. Det foregår mye forskning på feltet nevroradiologi og mulighet for forlenget tidsvindu.

Trombektomi i Norge i dag

Antall endovaskulære intervensjoner som utføres i Norge, eller hvor mange som opplever komplikasjoner i tilknytning til prosedyren, er noe usikkert.  For 2014 var det 82 innrapporterte trombektomier i Norsk hjerneslagsregister, noe som utgjør 1 % av pasientene. Ved Stavanger universitetssykehus viser tall fra de senere år at 3-5 % av slagpasientene fikk endovaskulær intervensjon, svarende til 20 pasienter i 2014 [16]. Det utføres trombektomi ved alle universitetssykehusene i Norge, og en uformell datainnsamling tyder på at 100 pasienter gjennomgikk trombektomi i 2014 [17]. Det er vanskelig å anslå hvor mange pasienter som potensielt kan være aktuelle for trombektomi i fremtiden, men basert på dagens forskningsresultater er det få pasienter som er aktuelle.

Norge har, i tillegg til lavt volum, også noen geografiske utfordringer som ikke gjør de nye studiene direkte overførbare. En oversikt over avstander mellom universitetssykehus og lokalsykehus i Norge viser at trombolysebehandling enkelte steder må starte lokalt før man vurderer overflytning til et regionalt senter. For enkelte områder blant annet i Troms, Finnmark og Svalbard vil man i dag ikke kunne nå et senter som utfører trombektomi i tide [18].

Innleggelse med spørsmål om cerebral hendelse

En uoffisiell opptelling av pasienter meldt til akuttmottaket med mulig cerebral hendelse en tilfeldig høstuke på Bærum Sykehus, Vestre Viken i 2015, viser viktigheten av bred indremedisinsk og nevrologisk kompetanse i møte med pasientene. Trombolysealarmen utløses når sykehistorien indikerer at trombolyse kan bli aktuelt, og gjøres oftest i samråd med vakthavende lege. Denne uken ble det meldt 21 pasienter med tentativ innleggelsesdiagnose cerebral hendelse. Det ble utløst 5 trombolysealarmer. Av de 5 fikk 2 trombolyse, 2 kom for sent og 1 viste seg å være Parkinson med on-off symptomer. 16 av 21 pasienter viste seg å feile noe annet enn cerebral hendelse. Infeksjon, migrene, alkoholintox, hypotensjon grunnet overbehandling med antihypertensiva og angst var noen av diagnosene pasientene hadde.

Figur 6 gir en oversikt over viktige differensialdiagnoser som må utelukkes. Feildiagnostikk vil ha betydning for prognosen.  En rask somatisk undersøkelse samt måling av blodtrykk, puls, temperatur, respirasjonsfrekvens og blodsukker, er som regel tilstrekkelig i akuttfasen.

Figur 6: Vurderinger ved mistenkt cerebral hendelse. Fra Indremedisineren 2014 nr 2.

I en studie publisert fra Akershus Universitetssykehus (Ahus) i 2005, så man at 25 % av pasientene som ble innlagt på slagavdelingen for mistenkt hjerneslag hadde en annen diagnose [19].

Denne vanskelige akuttdiagnostikken gjør direkte transport til et endovaskulært senter meget komplisert. Det finnes ikke et prehospitalt diagnostisk verktøy, som med tilstrekkelig grad av presisjon, kan angi om det foreligger en cerebral hendelse eller ikke. Dette, i motsetning til ved hjerteinfarkt, der spesifikke forandringer i EKG brukes som et slikt verktøy.   

Slagavdelingen

I tillegg til acetylsalisylsyre i metningsdose, og iv trombolyse så raskt som mulig, er innleggelse og videre behandling i slagenhet evidensbasert medisin ved iskemisk hjerneslag [20]. Muligheter for trombektomi til noen få må ikke forsinke trombolyse eller innleggelse på en dedikert slagenhet for flertallet.

I Nasjonale faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag, er det grundig beskrevet hva som kreves av et tverrfaglige spesialopplært personale i en slagavdeling. Innleggelese i løpet av 24 timer i en slagavdeling er et av kvalitetsmålene i Norsk Hjerneslagregister. Lege, slagsykepleier, fysioterapeut, ergoterapeut og logoped har alle definerte ansvars- og kompetanseområder, som er viktige for et optimalt pasientforløp.   

Optimal slagbehandling
– veien videre

Det foregår i dag mye spennende når det gjelder behandling av hjerneslag i Norge. Basert på den nye kunnskapen har det oppstått et behov for gjennomgang av dagens praksis, og vurdering av mulig reorganisering.  Det kommer nye nasjonale retningslinjer for hjerneslag i løpet av 2016, og det vil komme pakkeforløp for hjerneslag. Pakkeforløpet skal sikre lik behandling for flest mulig til riktig tid. Det er sannsynlig at man i fremtiden vil definere ulike slagsentre som primære og regionale i større grad enn man har gjort tidligere, men at hensynet til flertallet av pasientene gjør en generell sentralisering i Norge uaktuell. Det er også kommet forslag om en egen spesialisering for slagleger, og det er opprettet en egen norsk slagorganisasjon, NSO, Norwegian Stroke Organisation.

Tallene fra Norsk hjerneslagsregister viser at mange kommer for sent til trombolyse, og at det er behov for en ensartet nasjonal informasjonskampanje. I tillegg pågår det stadig spennende forsking i Norge som vil kunne forbedre slagbehandlingen fremover, både når det gjelder akuttbehandling, i slagenheten og i rehabiliteringsfasen. Geriatrien er for mange en inngangsport til slagmedisinen. Den geriatriske arbeidsmodellen med bredt perspektiv og involvering av mange ulike yrkesgrupper tilfredsstiller mange av kravene i den komplekse oppfølgingen en pasient med hjerneslag trenger. Kombinasjonen av utfordrende akutt diagnostikk og teamarbeid tiltrekker seg mange nye unge kollegaer, og er veien å gå for fremtidens geriatri, sykehus og slagmedisin.

Referanser

1. Wilson, J.T., et al., Reliability of the modified Rankin Scale across multiple raters: benefits of a structured interview. Stroke, 2005. 36(4): p. 777-81.
2.  Goldstein, L.B., C. Bertels, and J.N. Davis, Interrater reliability of the NIH stroke scale. Arch Neurol, 1989. 46(6): p. 660-2.
3. Hansen, C.K., et al., Stroke severity and incidence of acute large vessel occlusions in patients with hyper-acute cerebral ischemia: results from a prospective cohort study based on CT-angiography (CTA). Int J Stroke, 2015. 10(3): p. 336-42.
4. Martin-Schild, S., et al., Zero on the NIHSS does not equal the absence of stroke. Ann Emerg Med, 2011. 57(1): p. 42-5.
5. Emberson, J., et al., Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet, 2014. 384(9958): p. 1929-35.
6. Indredavik B, F.H., Ellekjær H, et al, Norsk Hjerneslagregister Årsrapport 2014, in http://www.kvalitetsregistre.no/getfile.php/Norsk/Bilder/Offentliggj%C3%B8ring%202015/
   %C3%85rsrapport%202014%20Hjerneslag%20NY%281%29.pdf. 2015.
7. Furlan, A., et al., Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. Jama, 1999. 282(21): p. 2003-11.
8. Berkhemer, O.A., et al., A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 2015. 372(1): p. 11-20.
9. Campbell, B.C., et al., Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med, 2015. 372(11): p. 1009-18.
10. Goyal, M., et al., Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med, 2015. 372(11): p. 1019-30.
11. Jovin, T.G., et al., Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. N Engl J Med, 2015. 372(24): p. 2296-306.
12. Saver, J.L., et al., Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med, 2015. 372(24): p. 2285-95.
13. Ding, D., Endovascular Mechanical Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke: A New Standard of Care. J Stroke, 2015. 17(2): p. 123-6.
14. Wahlgren, N., et al., Mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke: Consensus statement by ESO-Karolinska Stroke Update 2014/2015, supported by ESO, ESMINT, ESNR and EAN. Int J Stroke, 2016. 11(1): p. 134-47.
15. Ringstad G, J.E. Akutt ischemisk hjerneslag – Nye studier med implikasjoner for nevroradiologisk diagnostikk og behandling. 22. august 2015
16. Fjetland, L. and M.W. Kurz, Encouraging and positive trend towards treatment of acute ischemic stroke performed by vascular interventional radiologist: reply. Cardiovasc Intervent Radiol, 2014. 37(5): p. 1387-8.
17. Fromm, A. and L. Thomassen, [In Process Citation]. Tidsskr Nor Laegeforen, 2015. 135(23-24): p. 2139-40.
18. Norwegian Stroke Organisation, Endovaskulær intervensjon som behandling ved akutt hjerneslag, in 1.nasjonale møte om endovaskulærintervensjon ved akutt hjerneinfarkt. 2015: Rikshospitalet Oslo.
19. Ronning, O.M. and B. Thommessen, [Stroke: when the diagnosis is wrong]. Tidsskr Nor Laegeforen, 2005. 125(12): p. 1655-7.
20. Helsedirektoratet, Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag. 2010: https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonal-faglig-retningslinje-for-behandling-og-rehabilitering-ved-hjerneslag

Elisabeth Skaar

Elisabeth Skaar, spesialist i indremedisin og geriatri, ph.d kandidat ved Universitetet i Bergen og LIS i hjertesykdommer ved Haukeland universitetssjukehus

De fleste pasienter som tilbys kateter-implantert aortaklaff (Transcatheter Aortic Valve Implantation, TAVI) har høy alder og komorbiditet. Skrøpelighet(frailty) predikerer risiko for død og komplikasjoner etter TAVI, men det fanges ikke opp ved etablerte risikoskårer. Det er derfor anbefalt å vurdere grad av skrøpelighet før inngrepet.  Mange TAVI pasienter vil ha begrenset levetid selv etter inngrepet, og det er derfor viktig å undersøke pasientens motivasjon og håp for behandlingen.

Aortastenose (AS) er den vanligste klaffelidelsen i Europa [1] og har økende forekomst med alderen. Omtrent 4 % i alderen 70-79 år, og 10 % i alderen 80-89 år har AS [2]. De fleste pasientene er asymptomatiske over flere år. Når symptomene melder seg, øker mortaliteten dramatisk og en antar at halvparten dør i løpet av en 2-års periode.

TAVI versus konservativ eller kirurgisk behandling

Standard behandling ved alvorlig, symptomatisk AS har vært åpen hjertekirurgi, men rundt 30 % av pasientene har ikke fått tilbudet på grunn av for høy operasjonsrisiko. Første Transcatheter Aortic Valve Implantation, TAVI ble gjort i 2002 [3], og fra 2008 har dette vært et tilbud i Norge. Mange TAVI pasienter er eldre med komorbiditet. PARTNER studien fra 2010 (RCT), cohort B [4]hvor en sammenlignet TAVI mot medikamentell behandling og/eller ballong-aorta-valvuloplastikk hos inoperable pasienter, fant 1-års mortalitet på 31 % i TAVI gruppen mot 51 % i den konservativt behandlede gruppen. Pasientseleksjonen, operatørene og det tekniske utstyret (inkludert selve klaffen) har blitt bedre, og tall fra det svenske TAVI-registeret fra 2008-2013 viser 1-års mortalitet mellom 11 og 19 % [5]. Gjennomsnittsalderen på pasientene er over 80 år (82 år i det svenske registeret). Det er komplikasjoner som død, hjerteinfarkt, hjerneslag, blødning, akutt nyresvikt, vaskulære komplikasjoner, ledningsforstyrrelser og arytmier knyttet til prosedyren [6]. Flere opplever akutt forvirring i forbindelse med inngrepet [7]. Utover bedret overlevelse, viser studier en signifikant forbedring av livskvalitet etter TAVI [8, 9]. Senere studier har vist at TAVI er likeverdig til kirurgi også for høyrisiko pasienter, med samme kort- og langtidsmortalitet [10, 11]. Hos pasienter med forventet levetid kortere enn 1 år, av annen grunn enn aortastenose, anbefaler man fortsatt konservativ behandling [1, 5].

Hjertegruppen, eller » the Heart team» slik den er anbefalt av den europeiske kardiologiforeningen -ESC, European Society of Cardiology.

Skrøpelighet

Skrøpelighet er definert som en tilstand med reduserte fysiologiske reserver, lavere motstand mot påkjenning og økt risiko for komplikasjoner og død [12]. Det er uenighet i fagmiljøet om en skal definere skrøpelighet som rent fysisk (uønsket vekttap, selvrapportert trøtthet, langsom ganghastighet, lavt aktivitetsnivå, redusert gripestyrke [13]) eller om kognitiv funksjon, komorbiditet, selvhjulpen i dagliglivet og psykososiale faktorer skal inkluderes [14]. I den videre drøftingen er den siste definisjonen lagt til grunn fordi den er basert på en bred geriatrisk vurdering, foreslått av Lodovico Balducci, onkolog og geriater [15, 16]. Denne utvidede definisjonen av skrøpelighet predikerer postoperative komplikasjoner etter kirurgi for kolorektalkreft bedre enn den rent fysiske definisjonen [17].

Bred geriatrisk vurdering

En bred geriatrisk vurdering innebærer en systematisk undersøkelse av fysisk funksjon, komorbiditet, polyfarmasi, kognisjon, ernæring, sosialt nettverk, og psykisk helse. Basert på en slik bred geriatrisk vurdering, kategoriseres pasientens helse som enten robust, intermediær eller skrøpelig. Den europeiske kardiologiforeningen (ESC) anbefaler en nøye seleksjon av TAVI pasienter, bruk av validerte tester for kognisjon, fysisk funksjon og skrøpelighet [1].  Det samme anbefaler «the Valve Academic Research Consortium 2 (VARC 2)» som er et europeisk og nord- amerikansk konsensusdokument for standardiserte endepunkter etter TAVI [6].  Både ESC og VARC 2 anbefaler et bredt sammensatt hjerteteam, hvor geriater kan bidra i beslutningsprosessen før TAVI.

En systematisk gjennomgang fra 2014 konkluderte med at skrøpelighet øker risiko for komplikasjoner og død etter hjertekirurgi eller TAVI med odds ratio på 4,9 (95 % konfidensintervall 1,6-14,6) med større risiko hos eldre pasienter som gjennomgikk TAVI enn yngre som gjennomgikk åpen hjertekirurgi [18].  I de neste avsnittene går jeg nærmere inn på deler av den geriatriske vurderingen, der jeg har valgt å fokusere på kognisjon, fysisk funksjon og ernæring.

Figur 2. Skrøpelighet kan vurderes på bakgrunn av en bred geriatrisk vurdering. De ulike elementene undersøkes ved validerte spørreskjema og tester.

Kognisjon

Forekomsten av demens øker eksponentielt med alderen: I Vest- Europa fra 1,6 % i aldersgruppen 60-64 år til 43 % i gruppen over 89 år [19], selv om nylig publiserte data viser en nedgang i aldersspesifikk insidens av demens [20]. Det er enighet i fagmiljøet om at man ikke tilbyr TAVI til pasienter med demenssykdom av alvorlig grad, mens det ikke er konsensus om pasienter med mild til moderat grad av sykdommen. Den vanligste formen for demens er Alzheimers sykdom, og endel av disse pasientene har ikke innsikt i egen kognitiv svikt [21] og beslutningskompetansen kan være redusert. Vi har lite forskning å støtte oss på når det gjelder TAVI og demens, og jeg tillater meg derfor å komme med noen synspunkter. En ønsker ikke å diskriminere pasienter med en mild grad av demens fra god symptomlindring, samtidig bør en reflektere over det etiske ved å forlenge livet hos en pasient med en alvorlig og progredierende grunnlidelse som tilslutt vil gjøre pasienten fullt pleietrengende. TAVI er dessuten et potensielt risikofylt inngrep og det er nødvendig å vurdere beslutningskompetansen til pasienten. Klokketegning [22] og Mini Mental Status Evaluering(MMSE)[23]kan brukes til å vurdere kognitiv funksjon, men det krever kompetanse (for eksempel geriater, alderspsykiater, psykolog, nevrolog) for å tolke resultatet og for å vurdere pasientens beslutningskompetanse.

Fysisk funksjon og skrøpelighet

Ganghastighet (på 5 meters distanse) predikerer mortalitet og morbiditet hos eldre pasienter som gjennomgår hjertekirurgi [24]. Enkelte argumenterer for å bruke ganghastighet som eneste screening for skrøpelighet hos pasienter over 70 år med AS [25]. Gripestyrke kan også brukes for å måle skrøpelighet, og kan enkelt måles med et dynamometer.

Ernæring

Lav kroppsmasseindeks og ufrivillig vekttap er også markører på skrøpelighet [13]. Det anbefales å gjøre screening for underernæring med for eksempel Mini Nutritional Assessment [26].

Hvordan kan dette organisere i praksis?

En måte å organisere dette på er beskrevet i en studie fra Sveits hvor en spesialsykepleier gjør en skrøpelighetsscreening med blant annet MMSE og måler ganghastighet [27]. Dersom det er diskrepans mellom klinisk vurdering og kognitiv testing blir pasienten vurdert av geriater. Geriaterens rolle er å gjøre en grundigere vurdering for å indentifisere pasienter hvor livskvaliteten er redusert på grunn av  alvorlig aortastenose og å ekskludere pasienter som har høy risiko for å dø kort tid etter TAVI av annen sykdom. Geriateren vurderer blant annet pasientautonomi i dagliglivet, skrøpelighet og kognitiv funksjon.

Samvalg

Delt beslutningstaking eller samvalg [28] er anbefalt når medisinske beslutninger tas. Det begynner å komme forskning på pasientpreferanser ved TAVI. En studie viste at spørsmålet «Hva håper du å oppnå ved å få ny hjerteklaff?» var viktig for å få frem pasientperspektivet [29]. En svensk studie viste at pasientene hadde ulike mønstre i beslutningsprosessen og at de trenger forskjellig tilnærming fra helsepersonell [30].

Oppsummering

Skrøpelighet predikerer mortalitet og morbiditet ved TAVI, men det er ikke konsensus om hvilke tester man bør bruke. En skrøpelighetsvurdering vil gi støtte til en vanskelig beslutning, på en mer objektiv måte enn «eyeballing» som brukes mye [31]. Den endelige beslutningen om å tilby behandlingen må imidlertid tas av de som utfører inngrepet. TAVI pasienter har høy alder og andre samtidige sykdommer, og pasientens motivasjon og forhåpning til effekten av prosedyren blir også viktig i beslutningsprosessen.

Forfatteren har fått støtte til forskning fra hjerteavdelingen på Haukeland Universitetssykehus, Kavli forskningssenter for geriatri og demens, Haraldsplass Diakonale Sykehus og Grieg Foundation. Ingen interessekonflikter.

Oversatte validerte geriatriske tester finnes lett tilgjengelig på Norsk geriatrisk forenings nettsider via legeforeningen.no.

Litteratur:

1. Authors/Task Force M, Vahanian A, Alfieri O, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012): The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur J Cardiothorac Surg 2012 doi: 10.1093/ejcts/ezs455 [published Online First: 2012/08/28].
2. Eveborn GW, Schirmer H, Heggelund G, et al. The evolving epidemiology of valvular aortic stenosis. the Tromso study. Heart 2013;99(6):396-400 doi: 10.1136/heartjnl-2012-302265.
3. Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation 2002;106(24):3006-8.
4. Leon MB, Smith CR, Mack M, et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med 2010;363(17):1597-607 doi: 10.1056/NEJMoa1008232 [published Online First: 2010/10/22].
5. SWEDEHEART. Issued in 2015-Percutaneous Valve Registry. Secondary Issued in 2015-Percutaneous Valve Registry [web pages] 2014.
6. Kappetein AP, Head SJ, Genereux P, et al. Updated standardized endpoint definitions for transcatheter aortic valve implantation: the Valve Academic Research Consortium-2 consensus document. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery 2013;145(1):6-23 doi: 10.1016/j.jtcvs.2012.09.002.
7. Eide LS, Ranhoff AH, Fridlund B, et al. Comparison of frequency, risk factors, and time course of postoperative delirium in octogenarians after transcatheter aortic valve implantation versus surgical aortic valve replacement. The American journal of cardiology 2015;115(6):802-9 doi: 10.1016/j.amjcard.2014.12.043.
8. Grimaldi A, Figini F, Maisano F, et al. Clinical outcome and quality of life in octogenarians following transcatheter aortic valve implantation (TAVI) for symptomatic aortic stenosis. International journal of cardiology 2013;168(1):281-6 doi: 10.1016/j.ijcard.2012.09.079.
9. Bekeredjian R, Krumsdorf U, Chorianopoulos E, et al. Usefulness of percutaneous aortic valve implantation to improve quality of life in patients >80 years of age. The American journal of cardiology 2010;106(12):1777-81 doi: 10.1016/j.amjcard.2010.08.017.
10. Kodali SK, Williams MR, Smith CR, et al. Two-year outcomes after transcatheter or surgical aortic-valve replacement. N Engl J Med 2012;366(18):1686-95 doi: 10.1056/NEJMoa1200384 [published Online First: 2012/03/27].
11. Smith CR, Leon MB, Mack MJ, et al. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients. N Engl J Med 2011;364(23):2187-98 doi: 10.1056/NEJMoa1103510.
12. Clegg A, Young J, Iliffe S, et al. Frailty in elderly people. Lancet 2013;381(9868):752-62 doi: 10.1016/S0140-6736(12)62167-9.
13. Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. The journals of gerontology Series A, Biological sciences and medical sciences 2001;56(3):M146-56 [published Online First: 2001/03/17].
14. Rockwood K, Mitnitski A. Frailty defined by deficit accumulation and geriatric medicine defined by frailty. Clinics in geriatric medicine 2011;27(1):17-26 doi: 10.1016/j.cger.2010.08.008.
15. Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach. The oncologist 2000;5(3):224-37.
16. Wyller TB. Geriatri, en medisinsk lærbok. Oslo: Gyldendahl Norsk Forlag, 2011.
17. Kristjansson SR, Nesbakken A, Jordhoy MS, et al. Comprehensive geriatric assessment can predict complications in elderly patients after elective surgery for colorectal cancer: a prospective observational cohort study. Critical reviews in oncology/hematology 2010;76(3):208-17 doi: 10.1016/j.critrevonc.2009.11.002.
18. Sepehri A, Beggs T, Hassan A, et al. The impact of frailty on outcomes after cardiac surgery: a systematic review. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery 2014;148(6):3110-7 doi: 10.1016/j.jtcvs.2014.07.087.
19. Prince M, Bryce R, Albanese E, et al. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimer’s & dementia : the journal of the Alzheimer’s Association 2013;9(1):63-75 e2 doi: 10.1016/j.jalz.2012.11.007.
20. Satizabal CL, Beiser AS, Chouraki V, et al. Incidence of Dementia over Three Decades in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 2016;374(6):523-32 doi: 10.1056/NEJMoa1504327.
21. Starkstein SE. Anosognosia in Alzheimer’s disease: diagnosis, frequency, mechanism and clinical correlates. Cortex; a journal devoted to the study of the nervous system and behavior 2014;61:64-73 doi: 10.1016/j.cortex.2014.07.019.
22. Royall DR, Cordes JA, Polk M. CLOX: an executive clock drawing task. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 1998;64(5):588-94.
23. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12(3):189-98 doi: 0022-3956(75)90026-6 [pii] [published Online First: 1975/11/01].
24. Afilalo J, Eisenberg MJ, Morin JF, et al. Gait speed as an incremental predictor of mortality and major morbidity in elderly patients undergoing cardiac surgery. Journal of the American College of Cardiology 2010;56(20):1668-76 doi: 10.1016/j.jacc.2010.06.039.
25. Lilamand M, Dumonteil N, Nourhashemi F, et al. Gait speed and comprehensive geriatric assessment: two keys to improve the management of older persons with aortic stenosis. International journal of cardiology 2014;173(3):580-2 doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.112.
26. Dent E, Chapman IM, Piantadosi C, et al. Performance of nutritional screening tools in predicting poor six-month outcome in hospitalised older patients. Asia Pacific journal of clinical nutrition 2014;23(3):394-9 doi: 10.6133/apjcn.2014.23.3.18.
27. Noble S, Frangos E, Samaras N, et al. Transcatheter aortic valve implantation in nonagenarians: effective and safe. European journal of internal medicine 2013;24(8):750-5 doi: 10.1016/j.ejim.2013.07.007.
28. Charles C, Gafni A, Whelan T. Shared decision-making in the medical encounter: what does it mean? (or it takes at least two to tango). Social science & medicine 1997;44(5):681-92.
29. Coylewright M, Palmer R, O’Neill ES, et al. Patient-defined goals for the treatment of severe aortic stenosis: a qualitative analysis. Health expectations: an international journal of public participation in health care and health policy 2015 doi: 10.1111/hex.12393.
30. Olsson K, Naslund U, Nilsson J, et al. Patients’ Decision Making About Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation for Severe Aortic Stenosis. The Journal of cardiovascular nursing 2015 doi: 10.1097/JCN.0000000000000282.
31. Rodes-Cabau J, Mok M. Working toward a frailty index in transcatheter aortic valve replacement: a major move away from the “eyeball test”. JACC Cardiovascular interventions 2012;5(9):982-3 doi: 10.1016/j.jcin.2012.07.002.

Terje Hegard.

Terje Hegard, overlege/kardiolog, EHRA certified cardiac device specialist, Sykehuset Telemark, Notodden

Kardiologiske ”device” er en samlebetegnelse for ulike typer implanterbare pacemakere og hjertestartere (ICD). Like viktig som detaljkunnskap er en oversikt over de store linjene. Nedenfor følger et kortfattet overblikk over dette feltet, som man vil ha nytte av som generell indremedisiner.

Pacemaker

En pacemaker har som mål å sikre adekvat puls men også å bevare synkronien mellom atriene og ventriklene der det er mulig. Selve pacemakeren består av en boks (generator) som inneholder hardware og software og 1 eller 2 elektrodeledninger. De distale ledningsendene festes i henholdsvis høyre atrium og/eller høyre ventrikkel. Ledningen har evnen til å stimulere hjertet ved elektriske impulser (pace), samt oppdage egenslag (sense).

Nomenklatur

Et eget system av nomenklatur beskriver en pacemakers basale funksjon (tabell 1). Eksempelvis vil en DDD 60-130 pacemaker pace og sense i begge kamre, den vil både inhiberes av et egenslag og trigges av en utløpt atrioventrikulær tid (AV-tid). Målet er å holde en minimumspuls (basefrekvens) på 60 og en maksimumspuls på 130. Tilsvarende vil en VVI-pacemaker pace og sense i ventrikkelen, pacing hemmes av egenslag og det paces når slaget uteblir. En VVI-pacemaker er typisk aktuelt for en pasient med atrieflimmer, hvor man trenger kun en ledning i ventrikkelen for å unngå symptomgivende bradykardi.

*NBG; The NASPE/BPEG Generic (NBG) Pacemaker Code.

Testing

Å teste en pacemaker vil kreve en del basiskunnskap og skal i utgangspunktet gjøres av kardiolog (evt. kardiologisk sykepleier). Selv om hver enkelt pacemakerleverandør har sin egen avleser og eget testingssystem, er prinsippene nokså like. De fleste gir selvforklarende diagrammer og trender over tid. Det viktigste i testingen er å se på gjenstående batterilevetid, impedanse (elektrodemotstand), terskler for at elektroden skal sense og pace og pulstrender som en funksjon av tid, symptomer og fysisk aktivitet. I tillegg kommer vurdering av eventuelle lagrede rytmehendelser, der man i tillegg til vanlig EKG (elektrokardiogram) gjør bruk av EGM (elektrogram) og markørkanal. Elektrogrammet fremstiller den elektriske impulsen avgitt fra myokardcellene i nærheten av elektrodetuppen. Dens styrke i mV sier noe om terskelen som skal til for at elektroden skal sense et egenslag. Markørkanalen gjengir blant annet når pacemakeren har oppfattet at et slag har vært pacet eller senset (f. eks AS; atriesense; VP; ventrikkelpace).

Pacing

Et overordnet mål for en pacemaker er kun å pace når nødvendig, siden unødvendig pacing av høyre ventrikkel kan være uheldig. Dette gir usynkron pumping av hjertet og kan potensielt føre til eller forverre en hjertesvikt. Moderne pacemakere har programmert inn algoritmer, som stadig søker etter en akseptabel egenrytme for pasienten.

Et eksempel på en slik algoritme er rate respons, som gjør at pacemakeren kan øke pulsen når det er behov for pulsstigning f. eks ved fysisk aktivitet. Her finnes forskjellige løsninger, men den vanligste er en innebygd krystall som vibrerer ved bevegelse og/eller ved registrering av respirasjon. En annen viktig funksjon ved en pacemaker er å kjenne igjen et anfall med atriearrytmi, for å unngå at pacemakeren overfører en atriefrekvens på f. eks 200 til ventriklene. Dette unngås ved funksjonen modeswitch. Den fungerer ved at pacemakeren automatisk skifter til en annen modus (f. eks fra DDD til DDI) når en atriearrytmi oppstår. I DDI overføres sensede atrieslag til ventriklene ikke via pacing. Når atriearrytmien er over, endres modus tilbake til den opprinnelige innstillingen. Det er viktig å merke seg at en pacemaker aldri vil kunne dempe tachyarrytmier og egenslag i atriet, selv om den kan unnlate å overlede de til ventriklene. For å forebygge at disse oppstår, trenger pasienten med pacemaker fortsatt frekvensdempende medisiner (betablokker, kalsiumblokker osv.) på vanlig måte.

Leadless pacing i fremtiden?

Gjennomsnittsalderen hos pasienter som får en pacemaker er 75 år. Omtrent halvparten får den pga forskjellige grader av AV-blokk. Deretter følger syk sinusknute med ca. en fjerdedel. Det legges nå overveiende flest 2-kammersystemer, selv om et 1-kammersystem i høyre ventrikkel brukes hos en fjerdedel. Et 2-kammersystem er vist å kunne gi mindre forekomst av atrieflimmer. I tillegg gir det pasientene bedre arbeidskapasitet og færre tilfeller av pacemakersyndrom, som er symptomer som syncope, palpitasjoner og dyspnoe blant annet fordi atriene og ventriklene ikke slår synkront.

Leadless pacing er siste nytt. Pacemakeren føres inn i hjertet via vena femoralis, festes i hjerteveggen og etterlates der uten ledninger (Figur 1). Foreløpig erstatter den kun 1-kammer pacemakere, og er derfor mest aktuell for pasienter med kronisk atrieflimmer.

Figur 1. Medtronic Micra (til høyre). «Kapselen» inneholder batteri og software. Man trenger derfor ikke noen generator eller ledninger. Med tillatelse fra Medtronic.

Indikasjoner og vurderinger

Det er mange kliniske situasjoner der det er åpenbart behov for en permanent pacemaker, som f.eks ved AV-blokk grad 3 med sirkulasjonskollaps. Ofte tolereres imidlertid en forbigående bradyarrytmi, som ved f.eks ved akutt høyresidig hjerteinfarkt, kardial borreliose eller medikamentintoksikasjon. Temporær (midlertidig) pacing vil i slike situasjoner være et mer riktig valg i påvente av bedring.

For andre indikasjoner vil vurderingen av om det foreligger en ustabil rytme være avgjørende for om man vil velge permanent pacing. Dette vil gjelde AV-blokk grad 2, Wenckebach (Mobitz type 2), skiftende venstre og høyre grenblokk, trifasikulære blokk med synkope eller asymptomatiske pauser over 6 sekunder. I tillegg kan noen ha symptomgivende intermitterende bradyarytmi. Her vil målet med utredningen være å fastslå en sammenheng mellom symptomer og arrytmi. I denne gruppen vil særlig eldre pasienter med uforklarige syncoper være en utfordring som er hyppig forekommende. Grundig utredning med langvarig rytmeregistrering kontra tidlig pacemakerimplantasjon påvirkes i stor grad av alvorligheten av slike syncoper.

ICD

En implanterbar kardioverter defibrillator (ICD) består i sin enkle form av en enkelt ledning til i høyre ventrikkel, men kan også være integrert i et vanlig 2-kammer system eller i en kronisk resynkroniseringsterapi (CRT). Som navnet tilsier, gir ICD’en kraftige elektriske støt med defibrilleringsevne. Det er ganske utrolig at et batteri på drøye 3 V i en ICD i løpet av 10 sekunder kan samle opp og levere et støt på nær 600 V.

Bare i Europa og USA dør ca. 400 000 mennesker årlig som følge av plutselig hjertedød. Ved alder over 35 år er kardial årsak den vanligste årsaken til plutselig død, og koronar hjertesykdom er den hyppigste bakenforliggende etiologien. 90% er arrytmibetinget, og ventrikulær takykardi dominerer med 60%. Det er en stor utfordring at de fleste plutselige dødsfall skjer utenfor sykehus.

Indikasjoner

Når vi snakker om indikasjoner for ICD, skiller vi mellom primær- og sekundærprofylakse. Sekundær profylaktisk ICD vil typisk være etter en overlevd hjertestans eller strukturell hjertesykdom med vedvarende VT, hvor man har utelukket forbigående årsaker. Studiene har ikke vist effekt av å legge ICD rett etter et hjerteinfarkt. Direkte ICD-implantasjon under en ACB operasjon har heller ikke vist effekt. Derav er anbefalingen å vente med vurderingen av ICD til minst 6 uker etter infarktet.

Det finnes kun 3 studier på verdensbasis som tar for seg sekundærprofylaktisk ICD. Ifølge en meta-analyse av disse, forlenger en ICD levetiden med ca. 5 måneder over en periode på 6 år. Analyser viste ingen signifikant effekt hos de med EF (ejeksjonsfraksjon) >35 %.

På primærprofylaktisk indikasjon finnes imidlertid en rekke studier. Disse danner grunnlaget for anbefalingen om ICD til pasienter med EF ≤35 % som er i NYHA klasse II eller høyere. I bunn ligger et mål om minst 3 måneder med optimal sviktmedi-kasjon før implantasjon. I tillegg er Cordarone godt egnet til symptomatisk kontroll av arytmier dersom bivirkninger tolereres. Komorbiditeter, alder og forventet levetid er også viktige faktorer i vurderingen, der forventet levetid på minst 1 år til nå har vært et vanlig krav.

En nyere opsjon er ICD der defribillatorledningen legges parallelt med sternum til en generator som legges subcutant i thorax (Figur 2). Fordelen med dette er at man slipper å legge et fremmedlegeme i det venøse systemet, som kan være uheldig og medføre økt infeksjonsrisiko. Denne typen ICD har foreløpig ikke alle funksjoner som de mest brukte ICD’ene idag.

Figur 2. Plassering av en subcutan ICD generator med ledning til defibrillator- coilen, som ligger langs sternum. Egnet bl.a til yngre pasienter, ved høy infeksjonsfare eller problemer med venøs tilgang. Generatoren er en del større enn en vanlig ICD generator. Trykkes med tillatelse fra Boston Scientific.

Innslag av ICD

I vaktsituasjoner blir man av og til konfrontert med pasienter som har fått ICD-støt. Dersom det kun er avgitt ett støt, og pasienten ellers er i fysisk god form, kan ICD’en avleses neste dag. Det er ikke grunn til å alarmere stans-teamet i en slik situasjon. Ved flere avgitte støt etter hverandre, bør den imidlertid avleses straks. Mye informasjon kan hentes ut av en ICD. Det skal godt gjøres å gjøre noe galt dersom man bare leser av. ICD’ene kontrolleres av samme testingssystem som pacemakerne av samme fabrikant. Det at enkelte systemer lager en pipelyd når avleseren legges på ICD’en, betyr bare at man har med en ICD å gjøre, og er ikke en feilmelding.

Det er viktig å huske at avleseren er en magnet, som vil deaktivere støt, og du skal derfor ikke forlate en pasient med denne liggende på. I alle akuttmottak bør det finnes rundmagneter, slik at man kan deaktivere ICD’er dersom det er fornuftig.

Ved undersøkelse etter at det er avlevert støt, vil spørsmålet først være om støtet var rettmessig eller urettmessig. Har det vært et rettmessig støt, kan konklusjonen være at ICD’en har gjort jobben sin og ferdig med det. Urettmessige støt kan være betinget i supraventrikulære arrytmier som ICD’en har feiltolket, eller støy som følge av problemer med elektrodeledningen. Dette kan fordre endringer i innstillinger for å forebygge at dette skjer igjen.

ICD og algoritmer

Den viktigste oppgaven til en ICD er å kjenne igjen en malign arrytmi og gi behandling med støt. For å for eksempel kunne skille store utslag ved en ventrikkeltakykardi fra et fint ventrikkelflimmer, er en viktig egenskap til en ICD at den har en syklisk justering av følsomheten. Det er programmert inn mange algoritmer for å diskriminere mellom forskjellige arrytmier. Her kan man godt tenke seg en parallell til når man selv vurderer QRS-komplekser på et EKG med en rask rytme. Vi ser kanskje først på selve komplekset og sammenlikner det med et normalslag dersom det foreligger. ICD’en gjør det samme, ved at den sammenligner alle QRS-komplekser med et såkalt template (basiskompleks). Dette er ansett som det mest robuste diskrimineringsverktøyet for en ICD. Dernest vil man på et EKG kanskje se på hvor regelmessig rytmen er og om det var plutselig start. Det samme gjør en ICD. Videre finnes algoritmer som kan skille ventrikkelkomplekser fra atriekomplekser og se på forholdet mellom atrie- og ventrikkelkompleksene. Nyere ICD’er har også algoritmer for å detektere atrieflimmer. De spesifikke algoritmene blir utenfor målet med denne artikkelen.

Antitakykardipacing og støt

En ICD kan behandle en arrytmi på 2 måter; antitakykardipacing (ATP) og støt. Ved ATP prøver den å pace raskere enn arrytmien, noe som kan føre de elektriske strømmene tilbake til de normale ledningsbanene igjen, og slik bryte arytmien. Fordelen med ATP er at den er smertefri, effektiv i 80 % av tilfellene og kan spare et unødvendig støt. For hvert støt tappes batteriet for strøm tilsvarende 1 måneds bruk.

Hva slags behandling ICD’en velger er avhengig av den såkalte sonen som den plasserer arrytmien i. Sonen bestemmes av frekvensen på arrytmien. Det er som regel 3 soner: Slow VT (VT1), Fast VT (FVT) og VF. Behandling ved ATP vil oftest være effektivt nok ved VT, mens VF vil kreve støt. Dersom man stiller inn for lav frekvensgrense for VF-sonen, kan en rask VT oppfattes som en VF. Dette er bare en av innstillingene som må vurderes under testing av ICD.

Ofte vil ATP under samtidig støt være effektivt for å bryte en arrytmi. Slik kan noen ICD’er ”lære”, og ved neste arrytmi kan den prøve kun ATP for å spare batteri. Ved første sjokk kontrollerer en ICD alltid rytmen før den leverer støtet. Hvis det er behov for flere sjokk etter hverandre, vil imidlertid rytmen etter det første støtet ikke bli kontrollert, selv om det like før støtet kan foreligge en normal rytme. Dette kan ha uheldige konsekvenser og gi pasienten unødvendige symptomer. Imidlertid gir ikke en ICD mer enn 6 støt for en og samme episode.

Kardial resynkroniseringsterapi

Kardial resynkroniseringsterapi (CRT) inngår nå i ca. 15 % av alle deviceimplantasjoner i Europa. Slik behandling gis i dag ved hjertesvikt med behov for bedre synkronisering av hjertets kontraktile faser. CRT med pacemakeregenskaper betegnes CRT-P. CRT kan også kombineres med en hjertestarter (CRT-D, der D står for defibrillator). Implantasjon av et slikt system er som regel aldri en akutt prosedyre, men baserer seg på en grundig utredning av pasienter med hjertesvikt.

Hjertesvikt

CRT-behandling tas i bruk i økende grad ved hjertesvikt og kommer i tillegg til standard optimal sviktmedikasjon. Da CRT-behandlingen kan gi stor symptombedring og mortalitetsgevinst, er det essensielt å finne de rette pasientene i tide.

Patofysiologisk vil elektrisk dyssynkroni utvikle seg til en mekanisk dyssynkroni, hvilket gjør at hjertet arbeider uøkonomisk med økt tilbøyelighet for hjertesvikt. Man skiller mellom to former; interventrikulær dyssynkroni der høyre og venstre hjertekammer slår i utakt, og intraventrikulær dyssynkroni med en ustemt kontraksjon mellom de forskjellige segmentene innad i venstre ventrikkel. En CRT vil ha en ekstra ledning i venstre hjertehalvdel, i tillegg til ledningene i et vanlig pacemakersystem. Den ekstra ledningen legges via sinus koronarious til venesystemet og ligger slik utenpå hjertet. Ledningselektroden plasseres over det senest kontraherende segment. En begrensende faktor ved dette er arr etter myokardinfarkt som vanskeliggjør riktig plassering. Målet er å samstemme de ulike segmentene i venstre ventrikkel best mulig, såkalt konkordant plassering. Ledningen på venstre side kan dermed pace venstre ventrikkel til å tilpasse seg høyre ventrikkel. Enten ved å pace synkront i ventriklene eller ved adaptiv pacing. Det siste er når pacingen skjer fra venstre, ”hengende” på høyre side. Dette igjen for å gi en mer fysiologisk pumpefunksjon i hjertet.

Dyssynkroni

Den elektriske dyssynkronien gjenspeiles i pasientens EKG ved et grenblokkmønster; jo bredere QRS, desto mer dyssynkroni. Effekten av CRT synes å være tilstede fra en QRS-bredde over 120 ms, men flater mer eller mindre ut fra en QRS-bredde på 170 ms eller mer. European Society of Cardiology (ESC) anbefaler CRT hos de med en QRS-bredde fra 130 ms eller mer. Studier ha imidlertid vist at hjertets geometri også kan bidra til dyssynkroni, og ikke bare grenblokk. I CRT sammenheng snakker man derfor nå om en større QRS-bredde som ”cut-off” (>140 ms hos menn og >130 ms hos kvinner). Denne definisjonen av grenblokk er sannsynligvis mer riktig når vi snakker om indikasjonen for CRT.

CRT-respons

Pasienter som er kandidater for CRT er en heterogen gruppe. Siden enkelte synes å respondere bedre på CRT-behandling, skiller man mellom såkalte respondere og non-respondere. CRT er ofte mer effektivt hos pasienter med ikke-iskemisk kardiomyopati og hos kvinner. Ser man på de forskjellige grenblokkmønstrene, er det venstre grenblokk som tydeligst assosieres med behandlingseffekt. Atrieflimmer er ikke et eksklusjonskriterium for CRT. Selv om evidensen er lav, dreier pendelen i retning av å gi CRT til aktuelle hjertesviktpasienter med atrieflimmer. I noen tilfeller vil disse pasientene også være kandidat for HIS-ablasjon, hvor man ”brenner” bort forbindelsen mellom atriene og ventriklene og lar pacemakeren styre rytmen.

CRT i fremtiden

Det er til nå inkludert over 10 000 pasienter i studier på CRT. De aller fleste har satt som inklusjonskriterium EF ≤35 %. CRT er foreløpig ikke anbefalt hos pasienter med en høyere EF, selv om man kan tenke seg at også denne pasientgruppen vil kunne dra fordel av behandlingen. Pågående studier ser bl.a på effekt av CRT hos pasienter med bradyarrytmier som er avhengig av mye pacing i høyre ventrikkel. Som artikkelen har vært inne på, kan unødvendig pacing fra en 1- eller 2-kammer pacemaker i høyre ventrikkel være uheldig. Om det i fremtiden blir mer utbredt bruk av CRT i denne gruppen for å unngå dette, gjenstår å se. Dette vil i så fall åpne for nye pasient-populasjoner for CRT, som til nå har vært forbeholdt de med grenblokk.

Figur 3. Figuren viser skjematisk hvordan en multipointpacing kan se ut. Grå felt indikerer arr etter infarkt. Ved å pace to steder (røde stjerner) kan en mer ordnet impulsutbredelse skje.

Oppfølging

Etter en vellykket CRT-implantasjon følger regelmessige kontroller, som regel hver 3-6 mnd. Et sentralt mål vil være å forsikre seg om at CRT-pacemakeren styrer nær 100% av pulsen, for å få full effekt (såkalt biventrikulær pacing). Lavere grad av biventrikulær pacing betyr ikke nødvendigvis non-response, og det er viktig å undersøke hva som ligger bak. Målrettede tiltak er ofte nødvendige.

Dislokasjon av den venstre ledningen er en viktig mulighet til sviktende CRT funksjon. Har man fulgt en CRT-pasient lenge, må man også tenke på om nye faktorer har kommet inn i bildet, som for eksempel koronarsykdom, som kan forklare økende symptomer. Ved store arr etter myokardinfarkt kan ett enkelt pacingfokus i venstre ventrikkel være utilstrekkelig for optimal synkronisering, og det kan være behov for flere. Multipointpacing (Figur 3) er en spennende, men batterikrevende affære.

Fremtiden

Et vanlig pacemakersystem, enten som 1- eller 2-kammer, vil fortsatt være det vanligste tilbudet fremover. Stadig mindre generatorer med bedre batteri og mer avanserte algoritmer er å vente. Med leadless pacing kan kanskje antall ledninger reduseres. En bedre risikomarkør for maligne arytmier hos pasienter med høyere EF kan åpne for flere ICD-implantasjoner. På verdensbasis legges flest 1-kammer ICD. Dette har nok et økonomisk perspektiv, men også mindre komplikasjoner med færre ledninger. Et utvidet indikasjonsområde for CRT kan også komme. Nær alle nye anlegg som legges, er under visse forutsetninger MR-kompatible. Flere av de eldre anleggene vil nok vise seg også å være det, ettersom man får testet de ulike kombinasjonene. Telemedisin gjør det mulig å kontrollere ICD- og CRT-pasienter over mobilnettverket, og dermed redusere antall besøk på poliklinikken. Slike system vil også automatisk alarmere sykehuset om noe er galt. Kommunikasjon med pasientens smarttelefon kan også åpne for nyttige tilbakemedlinger
til pasienten.

Referanser

1. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: European Heart Journal 2013; 34: 2281-2329.
2. Additional diagnostic value of very prolonged observation by implantable loop recorder in patients with unexplained syncope. J. Cardiovasc Electrophysiol 2012; 23: 67-71.
3. SCD Foundation (online)
4. Herlitz J et al. Characteristics of cardiac arrest and resuscitation by age group: an analysis from the Swedish Cardiac Arrest Registry. Am J. Emergency Med (2007) 25: 1025-1031.
5. Myerbuerg RJ. Interpretation of outcomes of antiarrhythmic clinical trials: design features and population impact. Circulation 1998; 97: 1514-1521.
6. Conolly et al. Meta-analysis of the implantable cardioverter defibrillator secondary prevention trials. AVID, CASH and CIDS studies. Antiarrhythmics vs Implantable Defibrillator study. Cardiac Arrest Study Hamburg . Canadian Implantable Defibrillator Study. Eur Heart J 2000; 21: 2071-2078.
7. Hohnloser et al. Prophylactic use of an implantable cardioverter-defibrillator after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2004; 351: 2481-1.
8. Wilber et al. Time dependence of mortality risk and defibrillator benefit after myocardial infarction. Circulation. 2004; 109: 1082-1084.
9. Bigger JT jr et al. Prophylactic use of implanted cardiac defibrillators in patients at high risk for ventricular arrhythmias after coronary-artery bypass graft surgery. Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Patch Trial Investigators. ; N Eng J Med 1997; 337: 1569-75.
10. Theuns et al. Effectiveness of prophylactic implantation of cardioverter-defibrillators without cardiac resynchronization therapy in patients with ischaemic or non-ischaemic heart disease: a systematic review and meta-analysis. Europace 2010; 12: 1564-1570.
11. www.eucomed.org/medical-technology/facts-figures
12. Goldenberg. Survival with cardiac-resynchronization therapy in mild heart failure N Engl J med 2014; 370: 1694-701
13. Cleland. An individual patient meta-analysis of five randomized trials assessing the effects of cardiac resynchronization therapy on morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure. Eur Heart Journal 2013; 34: 3547-56.
14. Zareba. Effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy by QRS Morphology in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT). Circulation 2011; 123: 1061-72.
15. Sipahi. Effect of QRS morphology on clinical event reduction with cardiac resynchronization therapy: meta-analysis of randomized controlled trials Am Heart J 2012; 163: 260-7.
16. Strauss. Defining left bundle branch block in the era of cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2011; 107: 927-34.
17. Barsheshet. Response to preventive cardiac resynchronization therapy in patients with ischaemic and nonischaemic cardiomyopathy in MADIT-CRT). Eur Heart J 2011; 32: 1622-30.
18. Aldenstein. Impact of scar burden by single-photon emission computed tomography myocardial perfusion imaging on patient outcomes following cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J 2011; 32: 93-103
19. Hayes D. Cardiac resynchronization therapy and the relationship of percent biventricular pacing to symptoms and survival. Heart Rythm 2011; 8: 1469-1475.
20. Ganesan. Role of AV nodal ablation in cardiac resynchronization in patients with coexistent atrial fibrillation and heart failure a systematic review.  J Am Coll Cardiol; 2012:59:719-26.
21. BioPace Trial. JJ . Blanc ESC 2014.
22. ESC Guidelines 2015. Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death.

Lydia CT Buer og Bjørn A Moum.

Lydia CT Buer, LiS, Gastromedisinsk avdeling, OUS
Bjørn A Moum, overlege og professor, gastromedisinsk avd, OUS og UIO

Inflammatoriske tarmsykdommer rammer ofte unge mennesker og forekomsten i vestlige land er tydelig økende. Tidlig diagnose og identifisering av risikofaktorer for alvorlig sykdom er viktig for å kunne gi tilpasset behandling.

Introduksjon

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) er en samlebetegnelse på kroniske betennelsessykdommer som rammer tarmkanalen. Betegnelsen omfatter Crohns sykdom (CD), ulcerøs kolitt (UC), og uklassifiserbar IBD-kolitt (1). De fleste IBD-pasientene er unge ved diagnosetidspunktet (15-25 år for CD og 25-35 år for UC) og kommer til å leve med sin kroniske sykdom gjennom et langt liv. Sykdomsforløpet er svært varierende; fra milde og sjeldne forverringer til utbredt og alvorlig tarmbetennelse som krever gjentatte, kirurgiske inngrep. Sykdommen er i stor grad uforutsigbar, hvorfor det er viktig å tilpasse behandling og oppfølging individuelt.

* L4 og B4 kan brukes i tillegg til L1-L3 og B1-B3.

Epidemiologi

IBD forekommer med store geografiske variasjoner i insidens og prevalens. Høyest prevalens er beskrevet i Nordvest-Europa (2) og i Nord-Amerika (3, 4). Norske tall viser en årlig insidens på 5,8/100.000 for CD (5) og 13,6/100.000 for UC (6). De siste tiårene har man sett en økende forekomst av IBD, sterkest i vestlige land (7).  I Norge har prevalensen for CD økt med 110 % mellom 1999 og 2014, dette tilsvarte i 2014 en prevalens på 185/100.000. For UC er økningen på 80 %, noe som i 2014 tilsvarte en prevalens på 250/100.000(8).

Etiologi

Patogenesen bak IBD er ikke kjent, men den ledende hypotesen er at det oppstår en feilaktig immunrespons mot tarmens mikrobiota i genetisk predisponerte individer. Den raskt økende forekomsten av IBD i vestlige land indikerer at miljøfaktorer kan spille en viktig rolle. Røyking er en av de mest konsistent rapporterte risikofaktorene for CD, samtidig som det beskytter mot UC (9).         

Diagnoser

CD kan ramme hele tarmkanalen, fra munnhule til endetarmsåpning. Typisk er transmural betennelse, granulomer og fisteldannelse. Ved UC er betennelsen i prinsippet lokalisert til tykktarm og begrenset til mucosa og submucosa.  Diagnosen baseres derfor på en kombinasjon av kliniske symptomer, endoskopiske funn og bildediagnostikk. MR er ofte nyttig i kartlegging av CD da dette kan  avdekke sykdom i tynntarm, samt fremstille fistler eller abscesser (både intraabdominalt og perianalt). For både CD og UC kan tarmbetennelsen gi symptomer som diaré med blod og slim, magesmerter og plutselig avføringstrang. Ved mer alvorlig sykdom sees ofte allmennsymptomer som feber, vekttap og utmattelse. Pasienter med CD kan også ha plager fra fistler og strikturer. IBD kan ledsages av såkalte ekstraintestinale manifestasjoner som kan ramme ledd (artritter og artralgier), hud (erytema nodosum, pyoderma gangrenosum), øye (iridocyklitt, uveitt), eller lever.

Klassifisering i undergrupper

UC og CD kan inndeles i undergrupper basert på alder ved diagnose, lokalisering, utbredelse, alvorlighetsgrad og eventuell tilstedeværelse av fistler. Montrealklassifikasjonen brukes i klinisk praksis (tabell 1-3)(10). For eksempel vil en pasient som debuterte med Crohns sykdom i terminale ileum i en alder av 20 år, og som har fått påvist trange partier i tynntarm, klassifisere som A2, L1, B2. Ved diagnosetidspunktet har omtrent 40 % av alle med CD sykdom i kolon alene, 30 % har affeksjon av både tynn- og tykktarm, og 30 % har kun sykdom i tynntarm. Utbredelsen er som regel stabil over tid. For UC er utbredelsen tilnærmet tredelt ved diagnose: distal kolitt (kun sykdom i rektum), venstresidig kolitt (sykdom begrenset til rektum og kolon distalt for venstre fleksur) og totalkolitt (sykdom som strekker seg proksimalt for venstre fleksur). Ulikt fra CD progredierer utbredelsen i tarmen gjerne over tid ved UC (11). Omlag 17 %

av alle med IBD opplever ekstra-intestinale manifestasjoner ila de første 10 årene med sykdom, dobbelt så ofte hos pasienter med CD som med UC (12). Til tross for klart økt morbiditet i gruppen er det ikke vist økt dødelighet eller økt forekomst av kreft for pasienter med IBD (13, 14).

Prediktorer for alvorlig sykdom

Tidlig behov for steroider, høy CRP eller SR ved diagnose, sykdomsdebut i ung alder og utbredelse er viktige faktorer som kan peke mot et alvorlig sykdomsforløp (15-17). Det er viktig med god sykdoms-kontroll, for eksempel med biologisk behandling tidlig i sykdomsforløpet, som er mer avgjørende for langtidsprognose. Man ser en tendens til mindre sykehusinnleggelser og lavere kolektomifrekvens og trolig kan dette ha sammenheng med økende bruk av immunsuppressiv behandling og biologisk behandling(18).

IBD-konsultasjonen

Mange av de samme prinsippene gjelder for både nyoppdaget IBD som ved oppfølging av pasienter med stabil eller ustabil sykdom. Ved diagnosetidspunktet er det viktig å karakterisere sykdommens utbredelse og alvorlighetsgrad ved endoskopiske undersøkelser og eventuelt bildediagnostikk (fortrinnsvis MR) av affiserte områder.  Dette bør gjentas ved alvorlige forverringer, hvor det er mistanke om progresjon av sykdom, eller for å vurdere effekt av behandling. Blodprøver (spesielt viktig er Hb, CRP, lever-/galleprøver) og fekaltest bør tas jevnlig og kan bistå i å monitorere sykdomsaktiviteten. Tabell 4 illustrerer viktige momenter ved IBD-konsultasjonen.

Figur 1. Behandlingspyramide for ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. Sykdommens alvorlighetsgrad avgjør behandlingsnivå. 5-aminosalisylsyre (5-ASA) = po eller lokal behandling (stikkpiller). Immunmodulerende behandling = azatioprin og metotreksat. Biologisk behandling = infliksimab, adalimumab, golimumab, vedolizumab.

Behandling

Behandlingen av pasienter med IBD avhenger av flere faktorer. Klassifikasjon i henhold til Montrealkriteriene er viktig da den forteller noe om alvorlighetsgrad og utbredelse. Videre er pasientens symptombelastning viktig. Dette må understøttes av objektive parametre som CRP, hvite, leukocytmåling, temperatur, fekaltest, endoskopi og radiologi. Dette forteller om risiko for å utvikle alvorlig sykdom i det videre forløpet. Hos pasienter med alvorlig sykdom ved diagnose, eller høy risiko for å utvikle alvorlig sykdom, vil det være naturlig å starte høyere oppe i behandlingspyramiden (Figur 1).

Man skiller mellom induksjonsbehandling, hvor målet er å dempe pågående inflammasjon, og vedlikeholdsbehandling av pasienter for å hindre tilbakefall.

Pasienter med mild til moderat UC behandles med 5-Aminosalisylsyre(5-ASA). Dette brukes både som induksjons -og vedlikeholdsbehandling. 5-ASA er den terapeutisk aktive substansen mot inflammasjon i alle disse midlene og omfatter virkestoffene mesalazin, balsalazid, olsalazin, sulfasalazin. Disse kan administreres peroralt eller rektalt (stikkpille og klystér) og har hovedsakelig virkning på kolonslimhinnen. Ved distal kolitt kan lokale midler være tilstrekkelige, alternativt i kombinasjon med systemisk behandling. Døgndosen kan med fordel gis på én gang. Virkningen på CD er høyst usikker.

Budesonid brukes ved mild til moderat aktiv kolitt. Det er et glukokortikoid med lite systemiske bivirkninger. Middelet kan administreres peroralt (Entocort®, Cortiment®, Budenofalk®) eller rektalt som (Entocort®).

*Systempåvirkning: anemi (Hb < 10.5), takykardi (puls > 90), febrilia (temp > 37.5 °C) og SR eller CRP over 30.

Hos UC- og CD-pasienter med moderat til alvorlig aktiv tarmbetennelse vil ofte perorale steroider være nødvendig for å oppnå sykdomskontroll (19). Ved alvorlig sykdom og allment medtatt pasient er innleggelse med intravenøs behandling nødvendig. På grunn av bivirkningene av glukokortikoider er det et mål at pasienter med IBD skal bruke minst mulig av disse.

Immunmodulerende behandling

Hos pasienter med aktiv tarmbetennelse til tross for behandling med systemiske steroider, eller der inflammasjonen blusser opp så fort steroiddosen reduseres, vil det være naturlig å introdusere immunmodulerende eller biologisk behandling. Immunmodulerende midler er i denne sammenheng azatioprin eller metotreksat. De brukes hovedsakelig for å opprettholde remisjon og kan være «steroidbesparende», det vil si redusere eller helt unngå behovet for steroider hos pasienten (19). Azatioprin er et cytostatikum, en anti-metabolitt, som har antiinflammatorisk effekt. Bivirkninger (pankreatitt, beinmargspåvirkning, leverutfall), som nødvendiggjør seponering hos 10-20 %. Derfor er det viktig med tett klinisk oppfølging og monitorering av blodprøver (hematologi, lever, amylase). Azatioprin bør ikke brukes av pasienter over 60-65 år på grunn av økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. MTX har en sterkere antiinflammatorisk effekt enn azatioprin, og en noe svakere immunsuppressiv virkning. Metotreksat er embryotoksisk og må under ingen omstendigheter brukes av gravide eller kvinner som planlegger graviditet. Både menn og kvinner som står på metotreksat bør ha stoppet behandlingen minst 3 måneder før.

Biologisk behandling

De fleste medikamentene nevnt over kan gi bedring av symptomer og dempe betennelsen, men griper ikke inn i den underliggende sykdomsårsaken. Biologiske medisiner har vært i bruk som behandling av pasienter med IBD i snart 20 år, og viser seg å ha potensiale til å bedre sykdomsforløpet. Tumornekrosefaktor alfa (TNF-α)-hemmere brukes nå i utstrakt grad hos pasienter med moderat til alvorlig CD og UC. Dette er monoklonale antistoffer som binder seg med høy affinitet til løselig membranassosiert TNF-α og hemmer aktiviteten av TNF-α. De viktigste bivirkningene er hyppigere infeksjoner og infusjonsrelaterte reaksjoner. I Norge er infliksimab (Remicade®, Remsima®, Inflectra®) og adalimumab (Humira®)  mest brukt. Disse administreres henholdsvis intravenøst og subcutant. Golimumab (Simponi®) er godkjent til bruk hos pasienter med UC  og administreres subcutant. Nylig har vedolizumab (Entyvio®) blitt godkjent til bruk hos pasienter som ikke responderer eller har mistet effekten av TNF-α-hemmere. På grunn av sin tarmspesifisitet har vedolizumab lite bivirkninger sammenlignet med anti-TNF-α(20).

Dessverre er det en del som ikke responderer på biologisk behandling (primær non-responder), mens andre mister effekt over tid pga antistoffer eller av årsaker vi ikke kjenner (sekundær non-responder). Initial respons sees hos i overkant av 2/3 av pasientene, og ca 1/3 går i endoskopisk remisjon. Det anslås at rundt

10 – 12 % stopper behandling eller bytter per år pga tap av effekt eller intoleranse. De til nå godkjente biologiske medisinene er svært dyre og har i løpet av få tiår blitt den største utgiftsposten innen IBD-omsorgen. I 2014 kom det første biotilsvarende infliximab (Remsima®) på markedet i Norge.  Med en prisreduksjon på 69 %
sammenlignet med originalpreparatet Remicade®, hadde Remsima® ved utgangen av 2015 nesten overtatt markedet fullstendig. Prisreduksjonen vil trolig endre den kliniske bruken av biologiske medisiner i retning av at flere pasienter får dette, tidligere og i mer tilpassede doser. Man så allerede en klar økning i total bruk av infliksimab i 2015 (21).

For pasienter med CD vil 30 – 50 % trenge IBD-rettet intraabdominal kirurgi ila de første 10 årene med sykdom (13). Sykdom i terminale ileum, strikturerende eller penetrerende sykdom og tidlig sykdomsdebut øker risiko for kirurgi. For UC blir omtrent 10 % kolektomert ila 10 år, med høyest sannsynlighet de første 2 årene etter diagnose (14). Her er totalkolitt og høy alder ved diagnose viktige risikofaktorer.

Avslutning

Inflammatorisk tarmsykdom rammer stadig flere i den vestlige verden. Opp mot halvparten av pasientene får et komplisert sykdomsforløp, og mange vil trenge kraftig antiinflammatorisk behandling eller kirurgi. Uførhet og sykefravær er høyere for pasienter med IBD, men det sees ikke økt dødelighet. Individuell oppfølgning fra diagnosetidspunktet, med vekt på spesielle prognostiske faktorer, kan styre sykdomsforløpet i en mildere retning. Stadig nye behandlingsalternativer (inkludert biologisk behandling) gir flere muligheter for pasienter med alvorlig sykdom, men stiller også økende krav til behandlers kompetanse.

En modifisert utgave av artikkelen trykkes parallelt i Best Practice gastroenterologi, juni 2016.

Referanser

1. Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl. 1989;170:2-6; discussion 16-9.
2. Burisch J, Pedersen N, Cukovic-Cavka S, Brinar M, Kaimakliotis I, Duricova D, et al. East-West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort. Gut. 2014;63(4):588-97.
3. Loftus CG, Loftus EV, Jr., Harmsen WS, Zinsmeister AR, Tremaine WJ, Melton LJ, 3rd, et al. Update on the incidence and prevalence of Crohn’s disease and ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-2000. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(3):254-61.
4. Bernstein CN, Wajda A, Svenson LW, MacKenzie A, Koehoorn M, Jackson M, et al. The epidemiology of inflammatory bowel disease in Canada: a population-based study. Am J Gastroenterol. 2006;101(7):1559-68.
5. Moum B, Vatn MH, Ekbom A, Aadland E, Fausa O, Lygren I, et al. Incidence of Crohn’s disease in four counties in southeastern Norway, 1990-93. A prospective population-based study. The Inflammatory Bowel South-Eastern Norway (IBSEN) Study Group of Gastroenterologists. Scand J Gastroenterol. 1996;31(4):355-61.
6. Moum B, Vatn MH, Ekbom A, Aadland E, Fausa O, Lygren I, et al. Incidence of ulcerative colitis and indeterminate colitis in four counties of southeastern Norway, 1990-93. A prospective population-based study. The Inflammatory Bowel South-Eastern Norway (IBSEN) Study Group of Gastroenterologists. Scand J Gastroenterol. 1996;31(4):362-6.
7. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, Ghali WA, Ferris M, Chernoff G, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012;142(1):46-54.e42; quiz e30.
8. Hoivik ML.  Norwegian Gatroenterology Forum; Lillehammer, Norway2016.
9. Ng SC, Bernstein CN, Vatn MH, Lakatos PL, Loftus EV, Jr., Tysk C, et al. Geographical variability and environmental risk factors in inflammatory bowel disease. Gut. 2013;62(4):630-49.
10. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S, Colombel JF. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut. 2006;55(6):749-53.
11. Moum B, Hovde O, Hoivik ML. What have we learnt about the role of the environment and natural course of IBD in the new millennium? 20-year follow-up of the IBSEN cohort. Dig Dis. 2014;32 Suppl 1:2-9.
12. Isene R, Bernklev T, Hoie O, Munkholm P, Tsianos E, Stockbrugger R, et al. Extraintestinal manifestations in Crohn’s disease and ulcerative colitis: results from a prospective, population-based European inception cohort. Scand J Gastroenterol. 2015;50(3):300-5.
13. Hovde O, Smastuen MC, Hoivik ML, Bernklev T, Huppertz-Hauss G, Hoie O, et al. Mortality and Causes of Death in Ulcerative Colitis: Results from 20 Years of Follow-up in the IBSEN Study. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(1):141-5.
14. Hovde O, Kempski-Monstad I, Smastuen MC, Solberg IC, Henriksen M, Jahnsen J, et al. Mortality and causes of death in Crohn’s disease: results from 20 years of follow-up in the IBSEN study. Gut. 2014;63(5):771-5.
15. Solberg IC, Hoivik ML, Cvancarova M, Moum B. Risk matrix model for prediction of colectomy in a population-based study of ulcerative colitis patients (the IBSEN study). Scand J Gastroenterol. 2015;50(12):1456-62.
16. Solberg IC, Cvancarova M, Vatn MH, Moum B. Risk matrix for prediction of advanced disease in a population-based study of patients with Crohn’s Disease (the IBSEN Study). Inflamm Bowel Dis. 2014;20(1):60-8.
17. Hoivik ML, Moum B, Solberg IC, Henriksen M, Cvancarova M, Bernklev T. Work disability in inflammatory bowel disease patients 10 years after disease onset: results from the IBSEN Study. Gut. 2013;62(3):368-75.
18. Annese V, Duricova D, Gower-Rousseau C, Jess T, Langholz E. Impact of New Treatments on Hospitalisation, Surgery, Infection, and Mortality in IBD: a Focus Paper by the Epidemiology Committee of ECCO. Journal of Crohn’s & colitis. 2016;10(2):216-25.
19. Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R, Tremaine W. American Gastroenterological Association Institute technical review on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2006;130(3):940-87.
20. Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, Sandborn W, Danese S, D’Haens G, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut. 2016.
21. Available from: https://farmastat.no/tall/tnf-hemmere.

Per Bakke.

Per Bakke. Professor Dr Med, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen.

Pasienter med KOLS (kronisk obstruktiv lungesykdom) kan ha periodevise forverrelser av tilstanden (eksaserbasjoner). En undergruppe har hyppige forverrelser. Artikkelen beskriver hva som karakteriserer disse pasientene, hvordan de best kan identifiseres og hva nyere forskning har avklart med tanke på behandling av denne pasientgruppen.

KOLS (Kronisk obstruktiv lungesykdom) er en sykdom som er karakterisert av en luftstrømsobstruksjon som ikke lar seg fullt reversere og normalisere. Luftstrømsobstruksjonen er langsomt progredierende og assosiert med en inflammatorisk reaksjon og strukturelle forandringer i små, perifere luftveier (obstruktiv bronkiolitt) og/eller destruksjon av lungeparenkym (emfysem). Ekstrapulmonale manifestasjoner og samtidige andre sykdommer (komorbiditeter) er medvirkende årsak til økt sykdomsbyrde (1).

Mange pasienter med KOLS opplever periodevise forverrelser av tilstanden, såkalte eksaserbasjoner. En forverring eller eksaserbasjon er økning av tungpusthet, hoste, oppspytt med eller uten farge og/eller andre symptomer fra øvre (tett nese, snue, nesesekresjon) og nedre luftveier (piping i brystet) hos en person med KOLS. Symptomene øker ofte i løpet av få dager og er mer uttalte enn den daglige symptomvariasjonen ved sykdommen (2).

KOLS-eksaserbasjoner er forbundet med økt systemisk inflammasjon, økt fall i lungefunksjon, redusert livskvalitet og økt dødelighet (1). For samfunnet representerer KOLS-eksaserbasjoner en stor byrde i form av forbruk av helsetjenester og i indirekte kostnader (3).

KOLS-eksaserbasjoner, og spesielt de med hyppige eksaserbasjoner, har derfor vært gjenstand for stor forskningsoppmerksomhet de siste årene. Hensikten med denne artikkelen er å gi en kort oversikt over den kliniske nytten av denne forskningen.

Definisjon av hyppige eksaserbasjoner

Begrepet «hyppige eksaserbasjoner» ble første gang brukt i 1998 i en publikasjon fra East London COPD cohort (4). Man definerte der ”hyppig” som minst 3 eksaserbasjoner per år. Senere har en rekke studier brukt ulike operative definisjoner og ulike krav til antall eksaserbasjoner per år for at de skal kalles hyppige. GOLD (Global Inititiative for Chronic Obstructive Lung Disease) anfører 2 eller flere eksaserbasjoner per år som hyppig, og denne grensen har etter hvert fått aksept (1). Også graderingen av eksaserbasjonene har variert i ulike studier, men den inndelingen som er anført i tabell 1 er nå vanlig i kliniske og epidemiologiske studier (2).   

Inndelingen er hentet fra referanse nr 2.

Hva karakteriserer pasienter med hyppige KOLS-eksaserbasjoner?

ECLIPSE-studien er kanskje den største studien av KOLS-pasienter som er fulgt regelmessig over 3 år. Den inkluderte til sammen 2450 pasienter med moderat til svært alvorlig KOLS som ble undersøkt hver 6. måned (5). I tillegg ble alle pasientene hver måned oppringt for å høre om de hadde hatt en eksaserbasjon de siste fire ukene. Eksaserbasjon ble her definert som at pasienten enten hadde blitt foreskrevet antibiotika og/eller prednisolon, eller at pasienten hadde vært innlagt på sykehus for en KOLS-forverrelse. To eller flere slike episoder per år ble definert som hyppige eksaserbasjoner. Dess lavere lungefunksjon i form av FEV1 (forsert ekspiratorisk volum i ett sekund) av forventet verdi, dess større risiko for at pasienten ville ha hyppige eksaserbasjoner. Blant de med moderat KOLS hadde 27% hyppige eksaserbasjoner, mens i gruppen med svært alvorlig KOLS var tallet 47%. Andre forhold som predikterte eksaserbasjoner var redusert livskvalitet og økt alder. Pasienter med dyspepsi hadde også en økt risiko for hyppige forverrelser uavhengig av sykdomsgrad (5). Den sterkeste prediktoren for hyppige eksaserbasjoner var imidlertid antall eksaserbasjoner forrige år (6). De som hadde hatt to eller flere eksaserbasjoner det første studieåret, hadde en 60%-80% sjanse for å få to eller flere slike episoder de neste ett og to årene. Motsatt hadde de som ikke hadde opplevd en forverrelse første året, 60% sjanse for å være uten en forverrelse år to og av disse igjen var 70% eksaserbasjonsfrie det tredje året av studien (6).

Tendensen til at de som hadde hatt hyppige eksaserbasjoner, fortsatte å ha det, er så konsistent i ulike studier, at man kan snakke om en egen fenotype eller undergruppe av KOLS-pasienter med hyppige eksaserbasjoner (7).

Den kliniske betydningen av disse funnene er at pasienter med to eller flere eksaserbasjoner det siste året, bør følges nøye opp både med tanke på behandling, KOLS rehabilitering og kanskje også med tanke på telemedisinsk intervensjon (1, 5). Viktig hos disse pasientene er også å sjekke inhalasjonsteknikk, medikamentetterlevelse samt vurdere andre årsaker til forverrelsene enn KOLS og da spesielt kardial årsak (1).

Biomarkører og hyppige KOLS-eksaserbasjoner

Selv om det altså er ulike karakteristika som kan si noe om hvem som vil ha økt sannsynlighet for å få en forverrelse, ville det ideelle være å finne en biomarkør som med stor sannsynlighet kunne forutsi en eksaserbasjon før den kommer, slik at man kan starte behandling for å forhindre eksaserbasjonen. I ECLIPSE-studien fant man at økt antall hvite blodceller var en uavhengig risikofaktor for hyppige eksaserbasjoner (5). I en stor dansk befolkningsstudie hvor man fulgte deltakerne i 5 år fant man at KOLS pasienter med økt nivå av fibrinogen, hvite blodceller og CRP (C reaktivt protein) hadde økt risiko for eksaserbasjoner uavhengig av sykdomsnivå (8). Man har altså i både kliniske og epidemiologiske studier funnet biomarkører som kan si noe om risiko for å få en forverrelse. Men dette er på gruppenivå. I møte med den enkelte pasient er biomarkørene fortsatt ikke anvendbare og kan ikke brukes til å forutsi eksaserbasjon i nær fremtid. Den beste måten å identifisere pasienter med økt risiko for forverrelser er fortsatt å spørre etter antall forverrelser de siste 12 månedene.

Konsekvenser for behandling

Det er velkjent at behandling med inhalasjonssteroider (ICS), langtidsvirkende beta-2 agonister (LABA) og langtidsvirkende muskarin antagonister (LAMA) virker til å redusere forverrelser hos pasienter med KOLS. Bruk av enkelte andre medikamentgrupper har vært testet hos KOLS pasienter med hyppige eksaserbasjoner:

Phosfodiesterase-4-hemmere er vist å kunne redusere inflammatoriske celler i sputum hos pasienter med KOLS. En posthoc analyse av data fra to placebo-kontrollerte, dobbel blinde, multisenterstudier viste at phosfodiesterasehemmeren roflumilast kunne flytte pasienter fra å være en fenotype med hyppige eksaserbasjoner over til en fenotype med ikke-hyppige eksaserbasjoner (9). Totalt ble 837 pasienter med hyppige eksaserbasjoner (minst 2 eksaserbasjoner siste året) undersøkt i de to studiene. Av de som fikk roflumilast var 32% fortsatt i denne gruppen etter ett år, mens av pasientene som fikk placebo var 41% fortsatt i gruppen med hyppige eksaserbasjoner. Det var altså en reduksjon på ca 20% for å ha hyppige forverrelser. Effekten var størst hos de med alvorlig KOLS. GOLD-retningslinjene anbefaler nå roflumilast til KOLS-pasienter med hyppige eksaserbasjoner og med en FEV1 under 50% av forventet verdi (1).   

Antibiotika

Azitromycin er et makrolid antibiotikum som har anti-inflammatoriske egenskaper i tillegg til sin antibiotiske effekt. En nylig Cochrane review gjennomgikk syv randomiserte kontrollerte studier gjennomført i perioden 2001 til 2011 og konkluderte med at profylaktisk bruk av makrolid antibiotika reduserte signifikant eksaserbasjonsfrekvensen hos pasienter med KOLS av moderat og alvorlig grad (10). En fersk studie fra Nederland undersøkte effekten av azitromycin på KOLS-pasienter med hyppige eksaserbasjoner (minst 3 eksaserbasjoner siste året) (11). Pasientene ble randomisert til azitromycin 500 mg tre ganger ukentlig eller placebo i 12 måneder. Gruppen med aktiv behandling reduserte eksaserbasjonsfrekvensen til halvparten i forhold til placebogruppen. Hvorvidt effekten av makrolid-antibiotika skyldes dets antiinflammatoriske eller antibiotiske effekt er ikke klart. Bekymring relatert til resistensutvikling ved kronisk bruk av azitromycin gjør at profylaktisk behandling ikke anbefales. Makrolider uten antibiotisk effekt, men med bare antiinflammatorisk effekt er under utprøving. Hvis de fortsatt skulle ha effekt med tanke på å redusere eksaserbasjoner, er dette et potensielt nytt medikament i vedlikeholdsbehandling av pasienter med hyppige KOLS-forverrelser.

Medikamenter mot dyspepsi

Som nevnt over påviste man i ECLIPSE-studien at pasienter med dyspepsi hadde hyppigere eksaserbasjoner enn pasienter uten dyspespi, også etter justering for en rekke potensielt forstyrrende faktorer.  Om dyspepsibehandling vil kunne redusere KOLS-forverrelser krever randomiserte studier. Det finnes en slik japansk studie av 100 KOLS-pasienter fulgt over et år (12). De som fikk behandling med protonpumpehemmeren lansoprazol hadde i gjennomsnitt 0,34 forverrelser, mens placebogruppen hadde 1.18 i gjennomsnitt (p < 0.001). Basis karakteristika i de to gruppene var imidlertid ikke like. Placebogruppen hadde flere eksaserbasjoner året før randomisering enn lansoprazol-gruppen. Det er derfor ikke mulig å trekke en sikker konklusjon fra studien. Det er behov for flere randomiserte studier for å avklare om dyspepsibehandling faktisk virker til å forhindre eksaserbasjoner hos KOLS-pasienter.

Prednisolon

Det er velkjent at prednisolon per oralt har effekt i behandlingen av pasienter som har fått en eksaserbasjon. Det vanlige har vært en 2 ukers kur med 30-40 mg daglig. I en fersk studie ble pasienter med alvorlig KOLS-eksaserbasjon randomisert til en 5 dagers kur med prednisolon 40 mg daglig eller standard behandling med 40 mg daglig i 14 dager (13). Begge gruppene fikk i tillegg vanlig, øvrig behandling for en KOLS forverrelse. De to gruppene kom like godt ut på liggetid på sykehus, residiv av eksaserbasjonen og livskvalitetsendring. Studien har resultert i at man nå anbefaler 5 dagers kurer med prednisolon til pasienter med KOLS-forverrelser. Dette er en viktig endring spesielt for pasienter med hyppige eksaserbasjoner fordi de får redusert sin totale eksponering for prednisolon betraktelig. Vedlikeholdsbehandling med prednisolon til pasienter med hyppige eksaserbasjoner har ikke vist å ha effekt på antall forverrelser og anbefales ikke.

Konklusjon

KOLS-pasienter med 2 eller flere forverrelser per år som krever behandling med antibiotika og eller prednisolon, betraktes å ha hyppige eksaserbasjoner. De regnes som en egen fenotype av KOLS, og krever tett oppfølging. Den enkleste måten å identifisere disse pasientene er å spørre etter antall eksaserbasjoner siste året. Det finnes per i dag ingen biomarkører som kan brukes i klinikken for å forutsi en forverrelse. I tillegg til standardbehandling med inhalasjonssteroider og langtidsvirkende beta-2 agonister og muskarin antagonister er fosfodiesterasehemmer aktuell. Hos pasienter med dyspepsi er det mulig at protonpumpehemmer kan redusere eksaserbasjonsfrekvensen. Ved etablert eksaserbasjon kan predninsonkuren avsluttes etter 5 dager.

Referanser

1. GOLD. Global Initiative of Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategi for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (Revised 2016) 2016
2. Helsedirektoratet. KOLS. Nasjonal faglig retningslinje og veileder for forebygging, diagnostisering og oppfølging. 2012.
3. Nielsen R, Johannessen A, Omenaas ER, Bakke PS, Askildsen JE, Gulsvik A. Excessive costs of COPD in ever-smokers. A longitudinal community study. Respir Med. 2011; 105: 485-93.
4. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157: 1418-22
5. Vestbo J, Agusti A, Wouters EF, Bakke P, Calverley PM, et al. Should we view chronic obstructive pulmonary disease differently after ECLIPSE? A clinical perspective from the study team. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189:1022-30.
6. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Mullerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010; 363: 1128-38.
7. Vestbo J. COPD: definition and phenotypes. Clinics in chest medicine. 2014;35:1-6.
8. Thomsen M, Ingebrigtsen TS, Marott JL, Dahl M, Lange P, Vestbo J, Nordestgaard BG. Inflammatory Biomarkers and Exacerbations in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. JAMA. 2013;309: 2353-61.
9. Efficacy of roflumilast in the COPD frequent exacerbator phenotype. Wedzicha JA, Rabe KF, Martinez FJ, Bredenbröker D, Brose M, Goehring UM, Calverley PM. Chest. 2013; 143: 1302-11.
10. Herath SC, Poole P. Prophylactic antibiotic therapy for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Cochrane Database Syst Rev 2013; 11: CD009764.
11. Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, Mulder PG, van’t Veer NE, Ermens AA, et al . Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014; 2: 361-8
12. Sasaki T, Nakayama K, Yasuda H, Yoshida M, Asamura T, Ohrui T et al. A randomized, single-blind study of lansoprazole for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease in older patients. J Am Geriatr Soc. 2009; 5: 1453-7
13.   Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, Bodmer M, Briel M, Drescher T, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. Jama. 2013 Jun 5; 309: 2223-31.

Knut E. A. Lundin og Guro Løvik Goll.

Knut E. A. Lundin. Overlege, professor dr. med. Seksjon for Gastromedisin, Avdeling for Transplantasjonsmedisin, Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet. Institutt for Klinisk medisin, Det Medisinske Fakultet, Universitetet i Oslo.
Guro Løvik Goll. Overlege, dr.med. Revmatologisk avdeling, Diakonhjemmet sykehus

Såkalt biologisk behandling baserer seg oftest på monoklonale antistoffer som målrettet kan blokkere uhensiktsmessig immunaktivering. Denne type behandling har fått en viktig plass innen gastroenterologi og revmatologi men også flere andre kliniske spesialiteter. Vi diskuterer her nåværende og kommende typer behandling.    

Introduksjon

Felles for mange sykdommer innen feltene gastroenterologi og revmatologi er at betennelsesprosesser står sentralt. Dette gjelder spesielt viktige sykdommer som ulcerøs kolitt og Crohn’s sykdom samt Revmatoid artritt. Disse tilstandene er vanlige, ofte alvorlige, og har de siste årene opplevd nærmest en revolusjon innen spesifikk behandling. Vi kan i dag, med aktiv medisinering, i mange tilfeller oppnå både symptomfrihet og full tilheling av det syke organet. Denne utviklingen har vært mulig med medikamenter som spesifikt retter seg mot enkelte aspekter av betennelsesprosessen. Noen av medikamentene virker både mot gastroenterologiske og revmatologiske sykdommer, andre kun innen et av områdene.

Biologisk behandling

Köhler og Milstein beskrev i 1975 hvordan man kunne fusjonere en myelomcellelinje med antistoffproduserende celler fra en immunisert mus [1]. Dette la grunnlaget for muligheten til å produsere såkalte monoklonale antistoffer og ble belønnet med Nobelprisen i medisin i 1984. En rivende teknisk utvikling har siden gitt muligheten for å produsere monoklonale antistoffer til terapeutisk bruk innen humanmedisin for store markeder. Felles for de fleste er at de opprinnelige aminosyre-sekvensene fra musene som ble brukt, er erstattet av humane sekvenser [2]. Det finnes også monoklonale antistoffer som er basert på humane sekvenser funnet i B-celle biblioteker. Det er videre produsert reseptor-fusjonsproteiner. Medikamentene er som forventet dyre, og to av de mest brukte medikamentene, anti-Tumor Nekrose Faktor antistoffene infliximab (solgt som Remicade®) og adalimumab (solgt som Humira®), har i en årrekke omsatt for ca 10 milliarder USD.

De siste to årene har vi sett en betydelig prisnedgang etter at de såkalte ”biotilsvarende” medikamentene har kommet på markedet. Dette er ikke ”kopipreparater” slik vi kjenner for generiske små molekyler, men de er så like at de sannsynligvis er terapeutisk ekvivalente. Dette er blitt studert i en nylig avsluttet, men ikke publisert, studie fra Norge (NOR-SWITCH) [3].

Figur 1. Respons på henholdsvis azathioprin, infliximab og kombinasjonen av disse hos pasienter med Crohns sykdom, og som ikke tidligere hatt fått disse medikamentene. (Gjengitt fra Columbel et al, NEJM, (ref. 6) med tillatelse.)

Gastroenterologi

Ulcerøs kolitt og Crohn’s sykdom betegnes ofte felles inflammatorisk tarmsykdom (engelsk: inflammatory bowel disease (IBD)). Årsaken til sykdommene er ukjent, men sentralt i prosessen finner man en uhensiktsmessig immunreaksjon mot tarmens egne bakterier. Sykdommene er ikke akkurat arvelige, men har en betydelig genetisk komponent. Det er funnet nesten 200 gener som er involvert, de fleste av dem styrer immunsystemet [4]. Det betyr imidlertid også at hvert enkelt gen har liten innvirkning. Hos den enkelte pasient finner man alt fra helt lette og forbigående tilfeller på den ene side, til svært aggressive sykdomsbilder på den annen side [5].

Behandlingen retter seg mot betennelsen. 5-ASA preparater som Asacol®, Pentasa® og en rekke andre danner basis for behandlingen (gjerne lokalt med stikkpiller eller klyster) av ulcerøs kolitt, men er mindre aktuelle ved Crohn’s sykdom. Prednisolon er ofte effektivt men bør unngås som langtidsbehandling på grunn av bivirkninger, ikke minst osteoporose. Lokalt virkende steroider som budesonid (Entocort® eller Cortiment®) omgår langt på vei dette.

Hos IBD-pasienter som er ”steroid-avhengige” eller har dårlig respons, eller som i utgangspunktet har alvorlig sykdom, er det naturlig å gå rett på såkalt sykdomsmodifiserende medi-kamenter som immunmodulatorer som azathioprin (Imurel®) eller methotrexat, eller til biologisk behandling med anti-TNF antistoffer [6]. Dette ble belyst i den såkalte SONIC studien (Figur 1). Det er som oftest riktig å kombinere disse medikamentene på grunn av immunogenisitets-problemer, dette omtales nedenfor.

Vi har tre anti-TNF antistoffer som er godkjent for IBD. Infliximab og adalimumab er godkjent for begge sykdommene, mens golimumab (Simponi®) kun er godkjent for ulcerøs kolitt. Infliximab gis intravenøst hver 8. uke, de andre to hyppigere subcutant. Det finnes knapt sammenlignende data på effekt, men i klinisk praksis gis som oftest infliximab i solide doser ved kraftig, akutt sykdom. Effekten av medisinene er god til svært god – avhengig av sykdomsaktivitet og sykdomsmekanisme. Men vi kjenner lite til hvilke personspesifikke faktorer som gjør at den enkelte pasient responderer eller ikke responderer på anti-TNF behandling. Effekt bedømmes klinisk, endoskopisk, biokjemisk og med avføringstester på betennelsesmarkøren calprotektin. Ved god effekt vil de fleste klinikere gi kontinuerlig behandling, i hvert fall ved Crohn’s sykdom, hvis man stopper med medisinene er det betydelig sjanse for tilbakefall. Vi ser lite bivirkninger av medikamentene så lenge pasientene screenes adekvat for tuberkulosesmitte før behandling. Anti-TNF er kontraindisert ved malign sykdom og grad IV hjertesvikt.  

Figur 2. Illustrasjon av immunpatogenese ved IBD og aktuelle angrepspunkter for målrettet, biolgoisk behandling. (Figur fra referanse 8, trykkes med tillatelse.)

Hos pasienter som ikke har respons på anti-TNF eller der slike ikke kan brukes, utvikles det en rekke nye alternativer (figur 2)[7, 8]. Et nytt medikament er vedolizumab (Entyvio®), et monoklonalt antistoff mot en overflatemarkør på T-lymfocytter. Denne markøren har betegnelsen α4β7, denne binder seg til Madcam-1 og gjør at sirkulerende T-lymfocytter kan finne frem fra blodbanen til tarmen. Dermed hemmes rekruttering av nye T-lymfocytter til det inflammerte området, og betennelsen reduseres. Både dokumentasjon for stoffet og den kliniske erfaring tilsier at effekten av vedolizumab er langsommere enn av anti-TNF hemmerne. Et lignende stoff (natalizumab, Tysabri®) brukes for øvrig innen behandling av multippel sklerose, men da med spesifisitet for integrinet α4, det hemmer trafikk av T-lymfocytter både til sentralnervesystemet og gastrointestinaltraktus.

Det er flere andre som sannsynlig kommer på markedet [7]. Et monoklonalt antistoff mot Interleukin-12/23 (ustekinumab, selges som Stelara®) er godkjent for bruk mot psoriasis, men har også effekt ved IBD. Noen dato for eventuell godkjenning er ikke kjent. Et annet medikament, et antistoff mot Interleukin-17 (secu-kinumab, selges som Cosentyx®) har frapperende effekt mot psoriasis, men virker ikke mot Crohn’s. Dette betyr at hvert enkelt medikament må testes ut for hver sykdom. Det er for øvrig flere andre biologiske preparater som på papiret og i laboratorier så ut til å være aktuelle, men som sviktet i kliniske forsøk.

Det er opplagte ulemper med biologiske medikamenter. De må tas som injeksjon eller infusjon. Utvikling av intoleranse er et betydelig problem med de aller fleste. Utvikling av nye, effektive medikamenter bygget av små molekyler er derfor velkomment. Et eksempel er mongersen, et anti-sense genfragment som effektivt blokkerer Smad7 [9]. Dette er et protein som blokkerer TGFβ, et cytokin med sterkt antiinflammatorisk effekt. I tarmen hos IBD-pasienter er det mye TGFβ, men det er ikke aktivt før Smad7, som også er oppregulert, blir tatt ned. Andre eksempler er hemmere av Janus kinaser (JAK), som for eksempel tofacinitib som er aktivt ved revmatoid artritt, men som også er aktivt ved IBD [10].                        

Revmatologi

Som ved IBD har det revmatologiske fagfeltet blitt totalt forandret de siste 20 årene, med langt bedre behandlings-resultater for mange pasienter med inflammatoriske revmatiske sykdommer. Dette gjelder spesielt leddsykdommene og skyldes bl.a. at nye medikamenter er tatt i bruk. De vanligst forekommende inflammatoriske revmatiske sykdommene er revmatoid artritt (RA), spondyloartritt og psoriasisartritt. Ankyloserende spondylitt ble tidligere ofte kalt Morbus Bekterev og inngår som en viktig undergruppe av spondyloartrittene. Også enteroassosiert artrittsykdom, slik vi ser hos noen IBD-pasienter, regnes blant spondyloartrittene.

Revmatoid artritt

Av disse revmatiske sykdommene er årsaksforholdene ved RA best studert, men noen klar forståelse av sykdommens opprinnelse og utvikling har vi fortsatt ikke.  Det skilles mellom seropositiv og seronegativ RA. Ved seropositiv RA påvises det enten revmafaktor eller anti-citrullin antistoffer (anti-CCP) hos pasienten. Revmafaktor er relativt uspesifikk for RA, dette er anti-IgG antistoffer. Anti-citrullin antistoffer er mer RA-spesifikke og rettet mot citrullinerte proteiner. Citrullinering er et eksempel på såkalt post-translasjonell modifisering av egne proteiner. Når kroppsegne proteiner endres på en slik måte, kan det hos noen gjøre at immun-systemet oppfatter det endrede proteinet som fremmed og farlig. Det vil igjen utløse en immunrespons mot proteinet. Vi vet at en bestemt gruppe gener – HLA-gener kalt Shared Epitope – disponerer for å utvikle seropositiv RA. Vi vet også at sigarett-røyking er en vesentlig risikofaktor for å danne anti-citrullin antistoffer og for å  utvikle seropositiv RA, særlig hvis røykeren er Shared Epitope positiv [11]. Slik  ser vi nå en sammenheng mellom miljøfaktorer, gener  og immunologiske prosesser som var ukjente før. Det har også vært stor interesse for de prosessene som kan føre til citrullinering av kroppens egne proteiner, f eks  visse tannkjøttsykdommer. Det er tenkelig at en lokal immunrespons rettet mot slike citrullinerte proteiner er starten på en immunaktivering som etter hvert utvikler seg til RA [12].

Alle de legemidlene vi benytter for å behandle leddbetennelsene ved RA har som mål å dempe immun-aktivering – enten det er syntetiske legemidler som methotrexat (fortsatt førstevalget for behandling ) eller biologiske legemidler. Et hovedmål ved behandlingen er å forhindre varig leddskade hos pasienten. Medikamenter som evner å hindre slik leddskade kalles DMARDs (Disease-modifying anti-rheumatic drugs) og deles i de konvensjonelle, syntetiske DMARDs og de biologiske DMARDs.

Mange RA-pasienter oppnår gode behandlingsresultater med methorexat-behandling alene. Noen har allikevel en sykdom som ikke lar seg behandle godt nok ved konvensjonelle DMARDs.  Ved RA har vi da en lang rekke biologiske midler tilgjengelig. Disse benyttes som regel i kombinasjon med enten methotrexat eller andre syntetiske DMARDs som salazopyrin. Dette er dels for å oppnå bedre effekt, dels for å forhindre immunogenisitet og tap av effekt.

TNF-hemmerne nevnt under gastroenterologiske indikasjoner brukes også ved RA. I tillegg benyttes den løselige TNF-reseptoren Etanercept (selges som Enbrel® og som biotilsvarende Benepali®) og det PEGylerte Fab-fragmentet  certolizumab Pegol (Cimzia®).

Foruten disse TNF-hemmerne har også IL-6 hemmeren Tocilizumab (RoActemra®) indikasjon RA. Likeledes benyttes T-celle hemmeren abatacept (Orencia®). Rituximab (mabThera®) er kjent for noen fra onkologien, og er et antistoff rettet mot CD20 på B-celler. Ved MabThera-infusjon vil B-cellene depleteres fra pasientens sirku-lasjon og pasientens RA bedres.

Spondyloartritt og psoriasisartritt

Selv om de immunologiske mekanismene ved spondyloartritt og psoriasisartritt er mindre godt karakterisert, vil mange pasienter med disse sykdommene respondere på biologisk behandling. Også her er TNF-hemmerne relativt ofte benyttet. Vi har helt nylig fått tilgang til IL-17 hemmeren cosentyx som har indikasjon ankyloserende spondylitt og psoriasisartritt.

Ved spondyloartritter skiller vi mellom aksial affeksjon, hvor ryggsøylen er inflammert, og perifer affeksjon, hvor ledd utenom ryggsøylen er angrepet. Ved aksial affeksjon er ikke-medikamentelle tiltak som fysioterapi og egentrening meget viktig. NSAIDs har også en sentral plass i behandlingen for pasientene i denne gruppen, forutsatt at de tåler slike medikamenter. Ved aksial affeksjon har methotrexat ingen effekt.

Hjerte- og karsykdom

De siste årene har det vært sterkt økende oppmerksomhet rundt utvikling av hjerte- og karsykdom hos revmatikere. Denne pasientgruppen synes å ha en betydelig øket risiko for kardiovaskulær sykdom [13]. Igjen er RA-gruppen best studert. Risikoen for slike sykdommer synes å være knyttet til sykdomsaktivitet. Også i denne sammenheng har betydningen av røykekutt for revmatikere fått et sterkt fokus.

Tidlig diagnose og behandling

Mer enn noen gang før er det revma-tologiske fagmiljøet fokusert på å stille diagnose tidlig og å starte opp med sykdomsmodifiserende behandling tidlig, for å hindre leddskade og komorbiditeter. De pasientene som i særlig grad er aktuelle for aggressiv behandling inkludert biologiske legemidler, er de som tidlig utvikler leddskade, har høye nivåer av anti-CCP i blodet og får sykdommen i ung alder. Ikke bare er medikamentvalg viktig: målstyrt behandling hvor medisinering endres og forsterkes til man når et predefinert behandlingsmål har bidratt sterkt til bedre behandlings-resultater for revmatikere.

Medikamentanalyser

Som nevnt er biologiske legemidler proteiner som alltid vil kunne oppleves som fremmede av den pasienten som blir behandlet med dem. Dette kan gi immunogenisitets-problemer. Immunogenisitet reflekterer egentlig en naturlig, sunn immunreaksjon mot fremmede proteiner som trenger inn i kroppen. Pasientens immunsystem vil – hos noen – gjenkjenne det proteinet som gis sc eller iv som en fremmed, farlig inntrenger og lage en antistoff-respons mot det. Slike antistoffer kalles anti-drug antibodies (ADAb). Vi vet svært lite om hvorfor noen mennesker raskt får en slik immunrespons mot biologiske legemidler, mens andre aldri gjør det. Trolig er det gunstig med adekvate doser av biologisk medisin samt jevnlig dosering fremfor dosering bare av og til. Komedikasjon med andre immun-dempende medisiner ser også ut til å hemme utviklingen av ADAb [14].

En pasient som utvikler ADAb, vil få dårligere effekt av medikamentet. De sirkulerende antistoffene som er rettet mot det biologiske legemiddelet (i mange tilfelle selv et antistoff-molekyl) vil binde lege-middelet. Dels vil dette medføre at legemiddelet inngår i et kompleks som raskt brytes ned; dels vil det medføre at det biologiske legemiddelet aldri får interagert med sitt målmolekyl og dermed aldri heller får noen terapeutisk effekt. Nivået av fritt, sirkulerende biologisk medi-kament vil falle. Det er generelt bred enighet om at pasienter som utvikler ADAb, som  gruppe betraktet, har vesentlig dårligere effekt av det aktuelle legemiddelet enn pasienter som ikke utvikler ADAb. Antistoffer mot et biologisk legemiddel er spesifikke, dvs at de ikke kryss-reagerer med andre biologiske legemidler.

Analyse på serumspeil av biologiske legemidler, og ADAb, gjøres av flere laboratorier i Norge, desidert størst er miljøet på OUS Radiumhospitalet. De får tilsendt prøver fra klinikere i hele Norge.

Konklusjon

Behandling med nye, potente legemidler har langt på vei revolusjonert behandlingen av pasienter med inflammatoriske sykdommer som IBD og RA. De muliggjør målrettet intervensjon, og at klinikerne kan stoppe sykdomsprogresjonen før uopprettelig vevsskade har skjedd. Mange av våre pasienter vil neppe trenge slike medisiner, men mange har også fått et nytt liv og unngått operasjon med fjerning av tarm eller ortopediske inngrep. Kostnadene er raskt på vei ned for de etablerte medikamentene der såkalte biotilsvarende medisiner gjør sitt inntog. Dette tillater at vi tar i bruk nye medikamenter hos de pasientene som ikke har oppnådd god nok effekt av eksisterende midler, eller som har mistet slik effekt. Bivirkningsraten er egentlig overraskende lav. Man forventer at det blir mer vanlig med bruk av flere preparater samtidig hos den enkelte pasient.    

Referanser

1. Kohler, G. and C. Milstein, Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature, 1975. 256(5517): p. 495-7.
2. Baumgart, D.C. and S.R. Carding, Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet, 2007. 369(9573): p. 1627-40.
3. Faccin, F., et al., The design of clinical trials to support the switching and alternation of biosimilars. Expert Opin Biol Ther, 2016: p. 1-9.
4. Cleynen, I. and S. Vermeire, The genetic architecture of inflammatory bowel disease: past, present and future. Curr Opin Gastroenterol, 2015. 31(6): p. 456-63.
5. Solberg, I.C., et al., Clinical course in Crohn’s disease: results of a Norwegian population-based ten-year follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007. 5(12): p. 1430-8.
6. Colombel, J.F., et al., Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med, 2010. 362(15): p. 1383-95.
7. Dulai, P.S. and W.J. Sandborn, Next-Generation Therapeutics for Inflammatory Bowel Disease. Curr Gastroenterol Rep, 2016. 18(9): p. 51.
8. Danese, S., L. Vuitton, and L. Peyrin-Biroulet, Biologic agents for IBD: practical insights. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015. 12(9): p. 537-45.
9. Monteleone, G., et al., Mongersen, an oral SMAD7 antisense oligonucleotide, and Crohn’s disease. N Engl J Med, 2015. 372(12): p. 1104-13.
10. Danese, S., et al., JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment: a hub for multiple inflammatory cytokines. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2016. 310(3): p. G155-62.
11. Padyukov, L., et al., A gene-environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2004. 50(10): p. 3085-92.
12. Quirke, A.M., et al., Heightened immune response to autocitrullinated Porphyromonas gingivalis peptidylarginine deiminase: a potential mechanism for breaching immunologic tolerance in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2014. 73(1): p. 263-9.
13. Semb, A.G., et al., Cardiovascular disease assessment in rheumatoid arthritis: a guide to translating knowledge of cardiovascular risk into clinical practice. Ann Rheum Dis, 2014. 73(7): p. 1284-8.
14. Garces, S., J. Demengeot, and E. Benito-Garcia, The immunogenicity of anti-TNF therapy in immune-mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a meta-analysis. Ann Rheum Dis, 2013. 72(12): p. 1947-55.